Lymphomes B agressifs du Centre Germinatif et anomalies géniques : place du Récepteur B à l'antigène et de la Commutation de Classe

Aggressive B-cell Lymphomas of the Germinal Center and Gene Anomalies: Role of the B-cell Receptor for Antigen and in Class Switching

• Auteur / Autrice : Dilara Sensoy
• Direction : Nathalie Faumont
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Inscription en doctorat le 09/01/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : Biologie, Chimie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRIBL 2MB2C - Mécanismes Moléculaires de Cancérogénèse des Lymphocytes B

Mots clés

Mots clés libres

Lymphome B agressif

NF-kappaB

Récepteur B

B-cell Lymphoma

NF-kappaB

B-cell receptor

Résumé

Les lymphocytes B (LB) sont dangereusement sujets à la transformation en rapport avec la réaction du centre germinatif (CG) et le récepteur B (BCR, B-cell receptor). Le BCR est un fort activateur de NF-κB, largement démontré comme voie oncogénique activatrice de la prolifération et de la survie cellulaire. L'amplification du locus REL 2p16.1 est l'anomalie génique de NF-κB liée aux DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) du CG et la mutation L265P de MYD88 est l'anomalie génique de NF-κB liée aux DLBCL post-CG. Le CG, qui remodèle le génome du LB par l'hypermutation somatique et la commutation de classe, aboutit à la production de LB mémoires à très longue durée de vie qui accumulent les empreintes génétiques de leur passage dans le CG. Il est ainsi paradoxal que la très grande majorité des lymphome B non-Hodgkiniens (LNH-B) post-CG soit non commuté avec une immunoglobuline de type IgM alors que la réaction du CG normale génère des LB mémoires commutés (vers IgG le plus souvent). Cela conduit à poser l'hypothèse que, dû à son fort pouvoir activateur de NF-κB, le BCR IgM soit pro-oncogénique. Mais les LNH-B du CG sont commutés dans 1/3 à 2/3 des cas selon leur agressivité. Cela serait aussi paradoxal si l'hypothèse d'un BCR IgM pro-oncogénique était vraie. De fait, les rôles différentiels des BCR commutés ou non dans la transformation du LB ne sont pas connus. Cette question non résolue est importante à résoudre du fait de son impact thérapeutique. L'objectif principal de la thèse est de comprendre la place du BCR dans les lymphomes B liés au centre germinatif et à NF-κB via les oncogènes REL (+/- BCL2) et MYD88 muté. Pour comprendre les lymphomes liés au CG, nous avons créé divers modèles de souris génétiquement modifiés simples ou doubles transgéniques à partir des modèles suivants : REL-YFP fsf, MYD88 L252P-YFP fsf et 3'RR-BCL2. Pour les deux premiers, l'expression des oncogènes est conditionnée par l'expression de la recombinase Cre (CD19-Cre ou AID-Creert2). fsf = cassette STOP flanquée de sites LoxP.

B cells are dangerously prone to transformation associated with the germinal center (GC) reaction and the B-cell receptor (BCR). The BCR is a potent activator of NF-κB, widely recognized as an oncogenic pathway activating cell proliferation and survival. Amplification of the REL locus 2p16.1 is the NF-κB gene anomaly associated with diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) of the GC, and the L265P mutation of MYD88 is the NF-κB gene anomaly linked to post-GC DLBCL. The GC, reshaping the B cell genome through somatic hypermutation and class switching, leads to the production of long-lived memory B cells that accumulate genetic imprints from their passage through the GC. It is paradoxical that the vast majority of non-Hodgkin B-cell lymphomas (NHL-B) post-GC are non-switched with an IgM type immunoglobulin, whereas the normal GC reaction generates switched memory B cells (often to IgG). This suggests that the IgM BCR, due to its potent NF-κB activation, might be pro-oncogenic. However, GC NHL-B are switched in 1/3 to 2/3 of cases depending on their aggressiveness. This would also be paradoxical if the hypothesis of a pro-oncogenic IgM BCR were true. In fact, the differential roles of switched or non-switched BCRs in B cell transformation are not known. This unresolved question is important to resolve due to its therapeutic impact. The main objective of the thesis is to understand the role of the BCR in B-cell lymphomas related to the germinal center and NF-κB via the oncogenes REL (+/- BCL2) and mutated MYD88. To study GC-associated lymphomas, we have created various genetically modified mouse models, single or double transgenic, based on the following models: REL-YFP fsf, MYD88 L252P-YFP fsf, and 3'RR-BCL2. For the first two models, oncogene expression is conditional upon the expression of Cre recombinase (CD19-Cre or AID-Creert2). fsf = STOP cassette flanked by LoxP sites.