Modélisation multi-échelle de l'écoulement et transport dans les lobules hépatiques en santé et maladie

Multilevel modeling of flow and transport in liver lobules in health and disease

• Auteur / Autrice : Peter Kottman
• Direction : Irene Vignon-clementel, Dirk Drasdo
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Ingénierie, mécanique et énergétique
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inria EPI SIMBIOTX

Mots clés

Mots clés libres

Modélisation mathématique

Multi-échelle

Foie

Sang

Bile

Pathophysiologie

Mathematical modeling

Multi-scale

Liver

Blood

Bile

Pathophysiology

Résumé

Les maladies chroniques du foie (MCF) ont une incidence croissante ; par exemple, le carcinome hépatocellulaire, l'aboutissement de nombreuses MCF, se classe au quatrième rang des cancers en termes de mortalité. Un traitement efficace des MCF nécessite une compréhension approfondie de la fonction hépatique d'un foie sain, ainsi que de ses changements au cours de la progression de la maladie et en réponse à des interventions thérapeutiques. La grande complexité des processus pathologiques sous-jacents, sur de nombreuses échelles de temps et de longueur, favorise une approche de médecine systémique. Le projet de cette thèse est motivé par des questions concernant les phénomènes de transport et de métabolisme dans le tissu hépatique qui sont pertinentes pour une meilleure compréhension de la physiopathologie du foie. Alors que la microcirculation sanguine a fait l'objet de recherches intensives ces dernières années et a été abordée par des méthodologies expérimentales et de modélisation, le système biliaire n'a pas encore reçu la même attention. Par exemple, les mécanismes de transport des sels biliaires sont récemment revenus au centre de la recherche, donnant lieu en partie à des discussions controversées. Une défaillance dans le transport ou les processus métaboliques des sels biliaires peut entraîner une cholangite sclérosante primaire ou une cholangite biliaire primaire, qui peuvent toutes deux conduire à une cirrhose avec un risque élevé d'évolution vers un cholangiocarcinome. Les travaux expérimentaux existants ainsi que les études numériques préliminaires constituent une base solide pour les études ultérieures de cette thèse. L'objectif principal de cette thèse est une meilleure compréhension de la distribution et l'élimination des produits métaboliques du foie grâce au transport dans le tissu depuis le niveau lobulaire (les lobules sont les unités anatomiques et fonctionnelles répétitives du foie) jusqu'à l'ensemble du système biliaire, y compris le transport biliaire dans l'ensemble du foie et dans les autres organes participants. La modélisation et les simulations seront autant que possible basées sur les données mesurées issues d'expériences. Les modèles de flux et de transport dans le sang et la bile, couplés à des modèles de métabolisme dans les hépatocytes au niveau du lobule seront reliés à ceux au niveau superlobulaire jusqu'au niveau du corps entier, afin de mieux comprendre l'influence de l'échelle du lobule sur la fonction macroscopique du foie et la manière dont les perturbations du système se matérialisent à des niveaux accessibles aux diagnostics cliniques.

Chronic liver disease (CLD) displays an increasing incidence; for example, hepatocellular carcinoma, the endpoint of many CLD, ranks 4th in mortality among cancers. Effective treatment of CLD requires a deep understanding of liver function in healthy liver, as well as its changes during disease progression and in response to therapeutic interventions. The high complexity of the underlying disease processes, over many times and lengths scales favors a systems medicine approach. The project of this thesis is motivated by questions concerning transport and metabolic phenomena in liver tissue relevant for a better understanding of liver pathophysiology. While blood microcirculation became the subject of intensive research in past years and has been addressed by experimental and modeling methodologies, the biliary system has yet to receive the same attention. For example, the driving mechanisms of bile salt transport have recently moved back into the research focus, partially giving rise to controversial discussions. Failure in the transport or metabolic processes of bile salts can lead to primary sclerosing cholangitis or primary biliary cholangitis, which both can lead to cirrhosis with a high risk of progression to cholangiocarcinoma. Existing experimental works as well as preliminary computational studies provide a sound basis for further studies that should be carried out in this thesis. The main objective of this thesis is a better understanding of distribution and elimination of tracers and metabolic compounds from the liver due to transport in the tissue from the lobular level (lobules are the anatomical and functional repetitive units of the liver) up to the whole biliary system including biliary transport in the whole liver, and other participating organs. The modeling and simulations will as much as possible be based on the measured data obtained from experiments. Models of flow and transport in blood and bile, coupled to models of metabolism in hepatocytes at the lobule level will be linked to those at superlobular up to whole body level to better understand the influence of the lobule scale on the macroscopic liver function and how perturbations of the system materialize at levels accessible to clinical diagnostics.