Mécanismes synaptiques et de réseau des ondes aiguës précoces dans l'hippocampe du rongeur en periode néonatal

Synaptic and Network Mechanisms of the Early Sharp Waves in the Neonatal Rodent Hippocampus

• Auteur / Autrice : Azat Gainutdinov
• Direction : Rustem Khazipov, Agnès Baude
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2025
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INMED - Institut de Neurobiologie de la Mediterranée
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : INMED - Activités précoces dans le cerveau en développement
• Jury : Président / Présidente : Christophe Porcher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rustem Khazipov, Agnés Baude, Dirk Isbrandt, Anton Sirota, Matthew Colonnese
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dirk Isbrandt, Anton Sirota

Mots clés

Mots clés libres

Hippocampe

Oscillations

Electroencephallographie

Hippocampus

Oscillations

Electroencephallography

Résumé

Dans l'hippocampe des rongeurs nouveau-nés, les ondes aigües précoces (« early sharp waves, eSPWs ») représentent le premier patron d'activité organisée, apparaissant sous forme de bouffées d’activité récurrente de réseau neuronal. Cette thèse explore les mécanismes à l'origine de la génération des eSPWs, et leurs corrélats synaptiques dans le contexte de la maturation développementale de l'inhibition hippocampique. L'étude commence par examiner le rôle de la stimulation somatosensorielle dans l'induction des eSPWs. Les expériences ont démontré que la stimulation électrique sous-cutanée induit des eSPWs, avec des caractéristiques temporelles et spatiales similaires à celles des événements spontanés. Les profils de densité des sources de courant (CSD) ont révélé l'implication des voies temporo-ammonique et perforante, reliant les entrées sensorielles externes à l'activité hippocampique. La dynamique temporelle des réponses synaptiques lors des eSPWs in vivo et pendant les réponses évoquées par la stimulation des voies temporo-ammonique et perforante dans les préparations in vitro a été analysée à l'aide d'enregistrements en patch-clamp dans les régions CA1 et du gyrus denté (DG). L'analyse a montré que les courants postsynaptiques excitateurs (EPSCs) précèdent les courants postsynaptiques inhibiteurs (IPSCs) de plusieurs dizaines de millisecondes, créant une large fenêtre d'intégration pour les entrées excitatrices. Ce décalage se réduit à mesure que les synapses inhibitrices mûrissent, reflétant la progression développementale de l'inhibition ''feedforward''. Enfin, une analyse immunohistochimique a cartographié la distribution et la mise en place développementale des futures synapses inhibitrices à parvalbumine dans la région CA1 de l'hippocampe. Les résultats de cette analyse suggèrent que les synapses établies par les interneurones à parvalbumin sur les dendrites se forment plus précocement que les synapses périsomatiques. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent un rôle clé des entrées excitatrices externes dans l'activation du réseau neuronal hippocampique immature et suggèrent également un développement tardif de l'inhibition dans l'hippocampe, ce qui, ensemble, crée les conditions d'une activité en bouffée dans l'hippocampe au cours des premiers stades du développement.

In the neonatal rodent hippocampus, early sharp waves (eSPWs) represent the first organized activity pattern, emerging as transient, recurrent bursts of neuronal network activity. This thesis investigates the mechanisms underlying eSPW generation, and their synaptic correlates in context of developmental maturation of hippocampal inhibition. The study begins by exploring the role of somatosensory stimulation in evoking eSPWs. Experiments demonstrated that electrical stimulation of whisker pads and limbs reliably induces eSPWs, showing temporal and spatial characteristics similar to spontaneous events. The current-source density (CSD) profiles revealed the involvement of temporoammonic and perforant pathways, linking external sensory inputs to hippocampal activity. The temporal dynamics of synaptic responses during eSPWs in vivo and during responses evoked by stimulation of the temporo-ammonic and perforant pathways in the in vitro preparations were analysed using patch-clamp recordings in the CA1 and DG regions. Analysis revealed that excitatory postsynaptic currents (EPSCs) precede inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) by tens of milliseconds, creating a broad integration window for excitatory input. This delay narrows as inhibition matures, aligning with the developmental progression of feedforward inhibition (FFI). Finally, immunohistochemical analysis mapped the distribution and developmental placement of future parvalbumin inhibitory synapses in the CA1 region of the hippocampus. The results of this analysis suggest that dendritic synapses made by parvalbumin interneurons form earlier than perisomatic synapses. Taken together, these results indicate a key role for external excitatory inputs in the activation of the immature hippocampal neuronal network and also suggest a delayed development of inhibition in the hippocampus, which together create conditions for bursting activity in the hippocampus during early development.