Caractérisation des mécanismes génétiques et épigénétiques du syndrome d'Hallermann-Streiff

Characterization of genetic and epigenetic mechanisms of Hallermann-Streiff Syndrome

• Auteur / Autrice : Mario Abaji
• Direction : Patrice Roll, Frédérique Magdinier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Génétique
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MMG - Marseille Medical Genetics
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MMG - Dynamique épigénétique et du nucléosquelette dans les maladies rares

Mots clés

Mots clés libres

Syndrome d'Hallermann-Streiff

Syndrome progéroïde

Remodelage de la chromatine

Épigénétique

Réponse aux dommages de l'ADN

Shs

Hallermann-Streiff Syndrome

Progeroid syndrome

Chromatin remodeling

Epigenetic

DNA damage response

Hss

Résumé

Le syndrome d'Hallermann-Streiff (SHS) est une maladie congénitale rare caractérisée par des anomalies craniofaciales et dentaires, des malformations oculaires, des traits faciaux distinctifs, des anomalies capillaires et cutanées, et une petite taille. Il est considéré comme une pathologie de vieillissement prématuré (ID OMIM : #234100) et plusieurs gènes candidats ont été rapportés dans la littérature. Cependant, la base génétique et les mécanismes physiopathologiques n'ont pas encore été précisément identifiés malgré des efforts considérables. Je réaliserai mes travaux de Thèse au sein de l'équipe ''Chromatin and nucleoskeleton dynamics in rare diseases'', dirigée par F. Magdinier, sous la co-direction de F. Magdinier et P. Roll. Cette équipe travaille sur les questions visant à comprendre l'interaction entre la chromatine, le noyau et le cytosquelette. Son objectif est d'identifier les acteurs clés impliqués dans cette dynamique et à traduire cette recherche dans des contextes physiopathologiques en explorant des cohortes uniques de patients disponibles, comme celle du SHS. La biocollection présente dans notre CRB-TAC au sein du CHU Timone pour 14 patients atteints de SHS sera utilisée pour effectuer des analyses multiples afin d'identifier les bases génétiques et épigénétiques de ce syndrome progeroïde rare et bien défini, représentant ainsi une première étape fondamentale vers la compréhension de sa physiopathologie et l'identification de cibles thérapeutiques. Ce projet fait partie du premier des trois axes principaux abordés par l'équipe, intitulé ''Dynamique de la chromatine dans les maladies rares''. Je m'intéresserai d'abord au rôle de CHD6 (Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 6) dans la régulation de l'euchromatine et de l'hétérochromatine, ainsi que son implication dans la réponse aux dommages de l'ADN (RDA) lors de la différenciation des cellules de la crête neurale et d'autres types cellulaires. CHD6 pourrait être impliqué dans le SHS (Kargapolova et al. 2021) en modifiant des séquences régulatrices participant à la différenciation des cellules de la crête neurale. De plus, cette protéine présente une activité de liaison dépendante du PAR, contribue à la réponse au stress oxydatif et régule l'autophagie. Nous caractériserons davantage les variants de CHD6 dans notre cohorte SHS et étudierons les différentes voies de signalisation liées à la chromatine et à la RDA dans des lignées dérivées de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) pertinentes pour le phénotype du SHS.

Hallermann-Streiff syndrome (HSS) is a rare congenital disorder characterized by craniofacial and dental anomalies, eye malformations, distinctive facial features, hair and skin abnormalities, and short stature. It is considered as a premature ageing disorder (OMIM ID: #234100).Although it is a highly recognizable as a clinical entity, its genetic basis and pathological mechanisms have so far not been unveiled despite considerable efforts from several research teams to identify HSS-associated gene(s) by common NGS-based sequencing strategies. Nevertheless several candidates genes were reported in the literature in the recent years. I will work in the “Chromatin and nucleoskeleton dynamics in rare diseases” team, directed by F. Magdinier and under the supervision of F. Magdinier and P.Roll. This team works on fundamental questions aimed at understanding the chromatin-nucleus-cytoskeleton interplay; identify key actors involved in this dynamics and translate this research in patho-physiological contexts through the exploration of unique cohorts of patients as of the HSS cohort. The biocollection in our CRB-TAC comprising samples from 14 HSS patients, will be used to perform multiple analysis in order to Identify the genetic and epigenetic bases of this rare and well defined progeroid syndrome, representing a fundamental first step towards understanding its pathophysiology and identifying therapeutic targets. This project is part of the first of three main axes adressed by our team titled “Chromatin dynamics in rare diseases” . We will initially elucidate the role of CHD6 (Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 6) in euchromatin and heterochromatin regulation, as well as it involvement in DNA Damage response (DDR) in cardiac and neural crest differentiation. CHD6 might be implicated in HSS (Kargapolova et al. 2021) since it might regulate enhancers implicated in the differentiation of Neural Crest Cells. In addition, this protein displays PAR-dependent binding activity, contributes to Double Strand Break in response to oxidative stress and regulates autophagy. We will further characterize CHD6 variants in our HSS cohort and investigate chromatin- and DDR-related pathways in hiPSC-derived lineages relevant to the disease phenotype.