Caractérisation fonctionnelle des interactions MEC-macrophages dans les carcinomes épidermoïdes de la face et du cou : Mécanismes immunitaires mis en jeu et identification de nouvelles cibles thérapeutiques

Functional characterization of MEC-Macrophage interactions in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Immune mechanisms involved and identification of new therapeutic targets

• Auteur / Autrice : Hyame Djebbour
• Direction : Fabienne Anjuere
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 15/12/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE PHARMACOLOGIE MOLÉCULAIRE ET CELLULAIRE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Régulation des réponses immunitaires aux sites muco-cutanés

Mots clés

Mots clés libres

Cancers des voies aérodigestives supérieures; bouche

Différenciation et fonctions des macrophages tumoraux

Mécanismes moléculaires de l'immunosuppression au sein de l'axe matrice tumorale-cellules immunitaires

Modèles murins de carcinome de langue

Cancer of the upper aerodigestive tract; mouth

Differentiation and functions of tumor-associated macrophages

Molecular mechanisms of immunosuppression within the tumor microenvironment-immune cells axis

Murine models of tongue carcinoma

Résumé

Les cancers de la bouche sont des maladies inflammatoires complexes. La progression du cancer est liée à un déficit de la défense immunitaire. Au sein de ces cancers sont présentes des structures de soutien fibrillaires dans lesquelles certaines cellules de la défense immunitaires se localisent. Notre hypothèse est qu'un dialogue moléculaire se met en place entre ces structures de soutien et les cellules de la défense immunitaire et que ce dialogue réduit les capacités des cellules de la défense immunitaire infiltrant la tumeur et les met au service de la progression du cancer. L'objectif du projet est donc de comprendre les interactions moléculaires entre les structures de soutien et les cellules de la défense immunitaire afin d'identifier des motifs interactifs et les désactiver. Ces travaux devraient permettre d'identifier de nouvelles stratégies de traitement local des cancers de la bouche ciblant les interactions délétères au sein du cancer. Les carcinomes de langue (OSCC) sont des tumeurs envahissantes traitées par chirurgie ou radiothérapie. Ces tumeurs à haut risque de récidive locale ou métastatique avec un pronostic clinique sombre. Stimuler le système immunitaire de ces tumeurs avec les immunothérapies actuelles est une option attractive mais moins de 20% des patients sont répondeurs. Caractériser spatialement et fonctionnellement le microenvironnement de ces tumeurs est primordial pour révéler de nouvelles approches thérapeutiques. Le laboratoire a déjà caractérisé plusieurs mécanismes de suppression immunitaire contribuant à la progression des carcinomes épidermoïdes ciblant les neutrophiles, les macrophages et les cellules natural killer. Parmi ces mécanismes, l'interaction des cellules immunitaires avec la matrice extracellulaire (MEC) dans un modèle d'OSCC murin a révélé que des composants de la MEC, notamment la Tenascine C (TNC) peut agir comme modulateur immunitaire et contribuer à l'agressivité de la tumeur. La caractérisation spatiale d'OSCC humains par Imagerie par Cytométrie de Masse a révélé que les macrophages exhibaient des phénotypes et localisations différentes dans le microenvironnement tumoral. Nous avons identifié une sous-population de macrophages infiltrant exclusivement les zones riches en tenascine (TNC) et en fibronectine (FN) localisée à l'interface tumeur-stroma dans l'OSCC chez l'homme et la souris. Nous avons démontré que la déficience en TNC réduisait la croissance tumorale et la fréquence de cette population de macrophages.

Oral cancers are complex inflammatory diseases. Cancer progression is associated with a deficiency in the immune defense system. Within these cancers, there exist fibrillar support structures where specific immune defense cells localize. Our working hypothesis suggests the establishment of a molecular dialogue between these support structures and the immune defense cells. This dialogue, in turn, compromises the capabilities of immune defense cells that infiltrate the tumor, essentially diverting them to promote cancer progression. Therefore, the primary goal of this project is to unravel the molecular interactions between these support structures and immune defense cells. The aim is to identify patterns of interaction and deactivate them. These efforts are expected to lead to the discovery of innovative localized treatment strategies for oral cancers, that target harmful interactions within the cancer. Oral squamous cell carcinomas (OSCC) are invasive tumors often treated with surgery or radiotherapy. These high-risk tumors have a tendency to recur locally or metastasize, leading to a challenging clinical prognosis. While harnessing the immune system through current immunotherapies presents an appealing option, unfortunately, fewer than 20% of patients respond positively. To unearth novel therapeutic approaches, it is crucial to spatially and functionally characterize the tumor microenvironment. Our laboratory has already unraveled several immune suppression mechanisms that play a role in driving the progression of squamous cell carcinomas. These mechanisms target immune cells such as neutrophils, macrophages, and natural killer cells. Among these mechanisms, the interaction of immune cells with the extracellular matrix (ECM) in a murine model of OSCC has revealed the pivotal role of certain ECM components, notably Tenascin C (TNC), in acting as immune modulators, thus contributing to the tumor's aggressiveness. Spatial characterization of human OSCC using Mass Cytometry Imaging has further unveiled the diverse phenotypes and locations of macrophages within the tumor microenvironment. We have identified a distinct subpopulation of macrophages that exclusively infiltrate regions rich in tenascin (TNC) and fibronectin (FN) situated at the tumor-stroma interface, a feature common in both human and murine OSCC. Significantly, we have shown that TNC deficiency reduces tumor growth and the prevalence of this specific macrophage population.