Signalisation H2O2 lors de la formation de la mémoire à long terme (MLT) : rôle physiologique et dérégulation par le peptide amyloïde Aβ42

H2O2 signaling during long-term memory (LTM) formation: physiological role and deregulation by amyloid peptide Aβ42

• Auteur / Autrice : Jean-Paul Berwick
• Direction : Thomas Preat
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Plasticité du Cerveau
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Énergie & Mémoire
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)

Mots clés

Mots clés libres

Espèces Réactives de l'Oxygène (ROS)

Mémoire à Long Terme

Maladie d'Alzheimer

Reactive Oxygen Species

Long-Term Memory

Alzheimer Disease

Résumé

Jean-Paul BERWICK, en double cursus Médecine-Sciences à la Faculté de Médecine Sorbonne Université et sur le terrain hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, a été sélectionné par le jury de l'École Doctorale Cerveau Cognition Comportement (ED3C) pour bénéficier d'une bourse de la Fondation Recherche Alzheimer (FRA) pour effectuer une thèse précoce de science encadrée par Thomas PREAT au sein de l'équipe Énergie & Mémoire (E&M), de renommée internationale. Le projet s'intéresse à l'aspect physiopathologique de la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à la formation physiologique de la mémoire à long terme chez la mouche drosophile. Une cascade de signalisation reposant sur le transfert physiologique de peroxyde d'hydrogène (H2O2) depuis les astrocytes vers les neurones d'encodage de la mémoire à long terme aversive a été découverte par l'équipe E&M. Cela a permis de comprendre que l'un des rôles physiologiques de la protéine Amyloid Precursor Protein (APP) était de lier du cuivre (Cu2+) et de le fournir à l'enzyme SOD3 afin de permettre la synthèse d'H2O2 et son transfert des astrocytes aux neurones qui sous-tendent la mémoire à long terme. De plus, l'équipe a démontré que le peptide amyloïde β 42 (Aβ42), impliqué dans la maladie d'Alzheimer, inhibait un type de récepteur cholinergique astrocytaire et qu'il empêchait la formation de mémoire à long terme en prévenant l'import d'H2O2 par les neurones. Jean-Paul est directement impliqué dans ce projet. L'H2O2 est une espèce réactive de l'oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS), impliquée dans de nombreux processus pathologiques lorsqu'elle se trouve en excès. Cependant, lorsque l'H2O2 est finement régulé, il est aussi impliqué dans des processus physiologiques en oxydant de façon réversible des sites stratégiques de protéines au niveau de leur(s) cystéine(s) afin d'en moduler l'activité. L'objectif de la thèse est de comprendre les effets des ROS sur la signalisation physiologique et les protéines impliquées dans la mémorisation, en se concentrant sur un circuit cérébral fonctionnel complet incluant neurones et cellules gliales, ainsi que d'étudier la dérégulation d'H2O2 liée à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer grâce au puissant modèle de biologie fondamentale qu'est la drosophile. Ce projet bénéficie de la mise en œuvre d'une approche intégrée multidisciplinaire, combinant des outils génétiques et des stratégies comportementales pour analyser les voies moléculaires et les circuits neuronaux impliqués dans la mémoire à long terme, avec des techniques d'imagerie cérébrale in vivo reposant sur des sondes fluorescentes encodées génétiquement. Parmi ces sondes, le laboratoire a introduit chez la drosophile une sonde ratiométrique ultrasensible à l'H2O2 étudiée in vivo en microscopie biphotonique dont le laboratoire est un expert international. Ces travaux se déroulent au sein de l'équipe « Energie & Mémoire » du Laboratoire Plasticité du Cerveau (CNRS-ESPCI Paris et Paris Sciences & Lettres), à l'ESPCI (Paris).

Jean-Paul BERWICK, engaged in a dual course of Medicine-Science at Sorbonne University Medical School and actively involved in the hospital setting of Pitié-Salpêtrière, has been selected by the jury of the Brain Cognition Behavior Doctoral School (ED3C) to receive a scholarship from the Alzheimer's Research Foundation (FRA) to pursue an early-stage scientific thesis supervised by Thomas PREAT within the internationally renowned Energy & Memory (E&M) team. The project focuses on the physiopathological aspect of Alzheimer's disease as well as the physiological formation of long-term memory in the fruit fly Drosophila. A signaling cascade based on the physiological transfer of hydrogen peroxide (H2O2) from astrocytes to long-term memory encoding neurons has been discovered by the E&M team. This elucidated one of the physiological roles of the Amyloid Precursor Protein (APP) in binding copper (Cu2+) and delivering it to the enzyme SOD3 to enable H2O2 synthesis and its transfer from astrocytes to neurons underlying long-term memory. Additionally, the team demonstrated that the amyloid β 42 (Aβ42) peptide, implicated in Alzheimer's disease, inhibits a type of astrocytic cholinergic receptor and prevents long-term memory formation by impeding H2O2 import by neurons. Jean-Paul is directly involved in this project. H2O2 is a reactive oxygen species (ROS) involved in numerous pathological processes when present in excess. However, finely regulated H2O2 is also involved in physiological processes by reversibly oxidizing strategic protein sites, particularly cysteines, to modulate their activity. The objective of the thesis is to understand the effects of ROS on physiological signaling and memory-related proteins, focusing on a complete functional brain circuit including neurons and glial cells, and to study H2O2 dysregulation associated with Alzheimer's disease pathogenesis using the powerful fundamental biology model of Drosophila. This project employs an integrated multidisciplinary approach, combining genetic tools and behavioral strategies to analyze molecular pathways and neuronal circuits involved in long-term memory, alongside in vivo brain imaging techniques utilizing genetically encoded fluorescent probes. Among these probes, the laboratory has introduced an ultra-sensitive H2O2 ratiometric probe into Drosophila, studied in vivo using biphotonic microscopy, in which the laboratory is an international expert. These efforts are conducted within the ''Energy & Memory'' team of the Brain Plasticity Laboratory (CNRS-ESPCI Paris and Paris Sciences & Lettres), at ESPCI (Paris).