Canaux ioniques nocicepteurs: étude des mécanismes sous-tendant l'allodynie et l'hyperalgésie induites par les chimiothérapies dans le cadre du cancer du pancréas

Nociceptor ion channels: study of the mechanisms underlying chemotherapy-induced allodynia and hyperalgesia in pancreatic cancer

• Auteur / Autrice : Eléonore Solinas
• Direction : Natalia Prevarskaya
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - FST
• Date : Inscription en doctorat le 06/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physiologie Cellulaire : « Canaux ioniques, inflammation et cancer»
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Rôle des canaux ioniques dans l'initiation et la progression tumorale

Mots clés

Mots clés libres

Chimiothérapie

Canaux ioniques

Allodynia

Chemotherapy

Ion channel

Allodynia

Résumé

Certains agents utilisés en chimiothérapie dans le cadre du cancer du pancréas sont associés à une neuropathie périphérique douloureuse (CIPN, chemotherapy-induced peripheral neuropathy), incluant souvent une allodynie ou une hyperalgésie au froid. L'apparition de ces douleurs pose un problème thérapeutique majeur, entraînant l'arrêt du traitement et empêchant ainsi l'achèvement d'une thérapie par ailleurs efficace. Plus précisément, les douleurs induites par ces chimiothérapies semblent être dues à l'augmentation de l'expression ou de l'activité de capteurs thermiques ou mécaniques (T/M) tels que les canaux ioniques TRPM8, A1, V1 ou encore V4, qui sont fortement exprimés dans les neurones sensoriels de la moelle épinière (neurones DRG, dorsal root ganglion). Des études récentes suggèrent que les chimiothérapies sont accompagnées d'une inflammation ainsi que d'une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de cytokines. Ces facteurs sont connus pour moduler l'activité des canaux TRP T/M. De plus, la progression du cancer du pancréas augmente l'innervation du pancréas par les neurones sensoriels DRG et modifie les profils d'expression de divers canaux ioniques dont les canaux TRP dans ces neurones. Cependant, la manière dont interagissent la chimiothérapie et le développement tumoral dans la mise en place des CIPN et dans l'allodynie et l'hyperalgésie associées est encore méconnue. Ce projet se concentre donc sur l'étude de l'impact des agents chimiothérapeutiques sur les canaux ioniques nocicepteurs dans les neurones sensoriels dans le cadre du cancer du pancréas, sur la façon dont ces canaux sont impliqués dans le développement de la neuropathie périphérique associée aux chimiothérapies, et sur la manière dont les thérapies existantes peuvent être améliorées pour éviter les douleurs dues au traitement.

Some chemotherapeutic agents used in pancreatic cancer are associated with painful peripheral neuropathy, often including cold allodynia or hyperalgesia. Pain constitutes a major therapeutic problem, leading to treatment discontinuation, thus preventing the completion of an otherwise effective therapy. More precisely, chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and resulting pain seem to be due to an increased expression or activity of thermal or mechanical sensors (T/M) such as TRPM8, A1, V1 or V4 ion channels, strongly expressed in dorsal root ganglion neurons. Recent studies suggest that chemotherapy is accompanied by inflammation as well as excessive reactive oxygen species and cytokines production. These factors are known to modulate TRP T/M channels activity. Moreover, pancreatic cancer progression increases pancreas innervation by DRG sensory neurons and modify ion channel expression (notably TRP channels) in these neurons. However, interaction between chemotherapy and pancreatic cancer progression in CIPN developpement and associated allodynia and hyperalgesia is unknown. This project therefore focuses on studying the impact of chemotherapeutic agents on sensory neurons nociceptor ion channels in pancreatic cancer context, on how these channels are involved in the development of CIPN, and on how existing therapies can be improved to avoid treatment-related pain.