Le GABA intestinal dans le syndrome métabolique et l'immunosuppression associés au cancer

Intestinal GABA in cancer-related metabolic syndrome and immunosuppression

• Auteur / Autrice : Marie Valet
• Direction : Guido Kroemer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche des Cordeliers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Métabolisme, Cancer et Immunité
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Métabolisme

Microbiote

Cancer de poumon

Gaba

Système immunitaire

Lung cancer

Microbiota

Metabolism

Gaba

Immune system

Résumé

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est lié à une augmentation de la synthèse du gamma-aminobutyrate (GABA) ainsi qu'à une déplétion des bactéries dégradant GABA dans l'intestin. Un effet similaire a été observée chez les souris porteuses de CBNPC, où la supplémentation orale en GABA accélère la croissance tumorale. Le CBNPC est également couplé à la perte de tolérance au glucose (mais à une augmentation de l'absorption intestinale du glucose, ce qui a une valeur pronostique négative chez les patients), et ces effets sont imités par la supplémentation en GABA chez la souris. Chez les patients porteurs de CBNPC, la présence intestinale d'une bactérie dégradant le GABA est couplée à une réponse à l'immunothérapie. Sur la base de ces résultats non publiés, nous postulons que le GABA pourrait jouer un rôle majeur dans la pathogenèse du CBNPC. Objectif 1 : GABA et microbiote. Nous effectuerons des analyses bioinformatiques pour identifier l'impact de la microflore qui produit et dégrade GABA sur le pronostic du CBNPC et la réponse à la chimiothérapie et à l'immunothérapie, tout comme nous étudierons l'impact du gavage oral de bactéries métabilsant le GABA dérivées de patients sur différents traitements du CBNPC chez la souris. Objectif 2 : GABA intestinal : effets métaboliques locaux et systémiques. Nous étudierons les effets métaboliques de la transplantation microbienne fécale en corrélation avec les altérations du système GABA. Nous déterminerons les effets de la supplémentation en GABA et de la déplétion sur les hormones de stress induites par le CBNPC, l'iléopathie et le syndrome métabolique chez la souris. Objectif 3 : GABA intestinal : effets immunitaires locaux et à distance. Nous établirons une corrélation entre le GABA intestinal et les paramètres immunitaires chez les patients atteints de CBNPC et mesurerons les effets du GABA sur l'immunité intestinale et tumorale chez la souris.

We have accumulated data indicating that non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients is linked to an augmentation of g-aminobutyrate (GABA)-synthesizing as well as to a depletion of g-aminobutyrate (GABA)-degrading bacteria in the gut. An increase in intestinal GABA coupled to depletion of GABA-degrading bacteria has also been found in NSCLC-bearing mice, and oral supplementation of GABA accelerates NSCLC growth, an effect that can be reversed by administration of a GABA-degrading bacterial strain. Of note, NSCLC is also coupled to the loss of glucose tolerance (but an increase in intestinal glucose uptake, which is a prognostically negative feature in NSCLC patients), and these effects are mimicked by GABA supplementation in mice. In NSCLC patients, the intestinal presence of a specific GABA-degrading bacterium is coupled to response to immune checkpoint blockade. Based on these unpublished results, we postulate that intestinal GABA may have a major role in the pathogenesis of NSCLC. Objective 1: GABA and microbiota: clinical correlations and preclinical insights. We will perform bioinformatics analyses to identify the impact of the GABA-producing and -degrading microflora on NSCLC prognosis and response to chemotherapy and immunotherapy at different stages, as we will investigate the impact of oral gavage of patient-derived GABA producing or degrading bacteria on an array of different NSCLC treatments in mice. Objective 2: Intestinal GABA: local and systemic metabolic effects. We will investigate the metabolic effects of fecal microbial transplantation in correlation with alterations of the GABA system. We will determine the effects of GABA supplementation and depletion on NSCLC-induced stress hormones, ileopathy and metabolic syndrome in mice. Objective 3: Intestinal GABA: local and distant immune effects. We will correlate intestinal GABA with immune parameters in NSCLC patients and measure GABA effects on intestinal and tumor-relevant immunity in mice.