Contribution des informations sensorielles externes et internes à l'activation des cellules de lieu de l'hippocampe au cours du développement

Contribution during development of internal and external sensorial information to hippocampal place cells' activation

• Auteur / Autrice : Vinca Suire
• Direction : Jérôme Epsztein
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INMED - Institut de Neurobiologie de la Mediterranée

Mots clés

Mots clés libres

Hippocampe

Ca1

Électrophysiologie

Navigation spatiale

Cellule de lieu

Développement

Hippocampus

Spatial navigation

Electrophysiology

Development

Place cell

Ca1

Résumé

Au cours du développement, les neurones se connectent en réseaux locaux et à grande échelle pour produire notre cerveau fonctionnel et pensant capable d'acquérir des connaissances et de construire des modèles internes pour guider le comportement. La manière dont ces fonctions cognitives et les réseaux neuronaux sous-jacents émergent au cours du développement reste mal comprise. Cette information est essentielle non seulement pour comprendre les bases physiologiques du développement neurocognitif, mais aussi la pathophysiologie des maladies neurodéveloppementales associées à des déficits cognitifs. L'hippocampe est une structure clé impliquée dans la mémoire épisodique,la planification et l'imagination chez l'homme et la navigation spatiale chez les rongeurs. Ces processus reposent sur la capacité de former des cartes cognitives (O'Keefe et Nadel, 1978) qui peuvent être utilisées pour voyager mentalement dans l'espace chez les rongeurs et le temps chez l'homme. Les cellules principales de l'hippocampe (appelées cellules de lieu) déchargent séquentiellement en présence d'informations sensorielles externes pendant l'exploration spatiale. Cependant, l'activation séquentielle des neurones de l'hippocampe peut également être observée lorsque les informations sensorielles externes sont réduites au minimum ou même absentes. Ces séquences générées 'en interne' s'observent à l'échelle de temps du comportement (secondes) ou compressées temporellement pendant les cycles des rythmes thêta (8Hz ; thêta) (séquences thêta) ou des ondulations d'ondes aiguës (200Hz). Nous postulons une émancipation progressive de la fonction hippocampique des informations sensorielles externes au cours du développement, permettant l'émergence progressive de séquences générées en interne. Nous appelons ce processus l'internalisation développementale. Selon l'hypothèse de l'internalisation développementale, dans un environnement comportant des zones riches en indices entrecoupées de zones pauvres en indices, les cellules de lieu au début du développement (P15-P16) coderaient uniquement pour des emplacements proches des indices sensoriels externes et se comporteraient comme des cellules d'objet ou de repère observées chez les adultes. Plus tard, après le processus d'internalisation, l'activation des cellules de lieu s'émanciperait progressivement de la présence de signaux sensoriels externes. La vérification de cette hypothèse nécessite une meilleure compréhension des mécanismes en jeu au cours de ce processus d'internalisation développementale. Chez l'adulte, l'activation des cellules hippocampique de la région CA1 situées en profondeur dans la couche (CA1d, plus proche du stratum oriens) dépend plus fortement des signaux sensoriels externes que celle des cellules pyramidales CA1 situées plus superficiellement dans la couche (CA1s, plus proche du stratum radiatum). Sur la base de ces résultats, nous proposons que les premières cellules de lieu observées autour de P15 seraient essentiellement activées par des informations sensorielles externes. Plus tard, vers P23, les cellules pyramidales de CA1 seraient recrutées pour coder dans les zones appauvries en indices sensorielles sur la base d'informations sensorielles internes. Pour tester cette hypothèse, nous développerons une tâche de navigation en réalité virtuelle pour de jeunes souris à tête fixe (entre P15 et P30) et nous étudierons 1-1 la dépendance de l'activation des cellules de lieu précoces aux indices sensoriels externes et 1-2 la localisation de ces cellules par rapport aux sous-circuits hippocampiques CA1d versus CA1s. Dans l'ensemble, cette thèse devrait apporter un nouvel éclairage sur le développement d'une fonction majeure de l'hippocampe : sa capacité à se désengager des signaux sensoriels externes pour générer des activités internes capables de soutenir la mémoire épisodique. Ce projet pourrait également aider à comprendre l'origine des déficits cognitifs observés dans les syndromes de développement avec troubles autistiques qui pourraient résulter d'un déséquilibre entre l'activité hippocampique dirigée de façon interne et externe.

Throughout development, neurons interconnect in local and large-scale networks to produce our functional, thinking brain, capable of gaining knowledge and building internal models to guide behavior. Yet, the way in which these cognitive functions and the underlying neural networks emerge during development remain poorly understood. This information is essential not only for understanding the physiological basis of neurocognitive development, but also the pathophysiology of neurodevelopmental diseases associated with cognitive deficits. The hippocampus is a key structure involved in episodic memory, planning and imagination in humans, and spatial navigation in rodents. These processes rely on the ability to form a cognitive map (O'Keefe and Nadel, 1978), which can be used to mentally navigate through space in rodents and time in humans. The hippocampal principal cells (called place cells) discharge sequentially in the presence of external sensory information during spatial exploration. However, sequential activation of hippocampal neurons can still be observed when external sensory information is minimized or even absent. These 'internally' generated sequences can be observed on the time-scale of behavior (seconds) or temporally compressed during cycles of theta rhythms (8Hz; theta) (theta sequences) or sharp wave ripples (200Hz). We postulate a gradual emancipation of hippocampal function from external sensory information during development, allowing the progressive emergence of internally generated sequences. We refer to this process as developmental internalization. According to the developmental internalization hypothesis, in an environment with cue-rich areas alternating with cue-poor areas, early place cells (P15-P16) would code solely for locations close to external sensory cues and behave like object or landmark cells seen in adults. Later, after the internalization process, the activation of place cells would be progressively emancipated from the presence of external sensory cues. Testing this hypothesis requires a better understanding of the mechanisms at play during this developmental internalization process. In adults, activation of hippocampal CA1 cells within the deep layer (CA1d, closer to the stratum oriens) is more strongly dependent on external sensory signals than that of CA1 pyramidal cells more superficial to the layer (CA1s, closer to the stratum radiatum).On the basis of these data, we hypothesize that the first place cells observed around P15 would be activated primarily by external sensory information. Later, around P23, CA1 pyramidal cells would be recruited to code in areas depleted of sensory cues on the basis of internal sensory information. To test this hypothesis, we developed a virtual reality navigation task for young head-fixed mice (between P15 and P30) and study 1- the dependence of early place cell activation on external sensory cues and 2- the localization of these cells in relation to hippocampal CA1d versus CA1s subcircuits. Overall, this thesis should shed new light on the development of a major function of the hippocampus: its ability to disengage from external sensory cues to generate internal activities capable of supporting episodic memory. This project could also help to understand the origin of cognitive deficits observed in neurodevelopmental conditions such as autistic disorder, which could result from an imbalance between internally and externally driven hippocampal activity.