Contrôle de l'excitabilité des interneurones GABAergiques

Control of GABAergic interneurons excitability

• Auteur / Autrice : Maria laura Musella
• Direction : Dominique Debanne, Michaël Russier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 15/10/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UNIS - Neurobiologie des Canaux Ioniques et de la Synapse
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : UNIS - Dynamics of neuronal excitability and epilepsy

Mots clés

Mots clés libres

Neuropeptides

Interneurones

Plasticité

Neuropeptides

Interneurons

Plasticity

Résumé

La somatostatine (SST) est un neuropeptide dont l'expression caractérise une sous-population d'interneurones GABAergiques. La SST exerce son rôle physiologique grâce à 5 récepteurs métabotropiques. Ce neuropeptide est d'un grand intérêt physiopathologique car un déficit en SST est observé dans de nombreuses maladies telles que l'épilepsie. Dans l'hippocampe, les effets de la SST sur les cellules principales sont bien connus. Elle inhibe la transmission synaptique excitatrice en diminuant la libération de glutamate par les neurones pyramidaux et réduit leur excitabilité intrinsèque en facilitant les courants transportés par les canaux Kv7. Dans l'hippocampe, les interneurones Oriens - Lacunosum Moleculare (O-LMs) contiennent la SST et expriment des canaux Kv7.2/3. Cependant, il n'existe pas de données sur la présence d'autorécepteurs à la SST sur les O-LMs, sur sa libération et sur l'effet qu'elle pourrait avoir sur le circuit feedback de l'aire CA1 hippocampique. Nous avons observé que les O-LMs expriment des récepteurs à la SST et que la SST est libérée par les O-LMs uniquement après une décharge de fréquence supérieure à 20Hz. Elle diminue transitoirement l'excitation synaptique et l'excitabilité de l'O-LM qui l'a libérée ainsi que celle des neurones pyramidaux et O-LMs voisins (200 µm). Elle exerce donc une action autocrine et paracrine sur le circuit feedback de l'aire CA1 hippocampique. Cette action est médiée par une augmentation du courant M porté par les canaux Kv7. L'objectif principal qui nous reste à poursuivre est de visualiser la libération de la SST par les O-LMs. Un autre problème est que la SST, une fois libérée, est rapidement dégradée et ses récepteurs peuvent être facilement internalisés, ce qui empêche l'utilisation de traitements à base de SST. En utilisant les Peptides Amphiphiles à la SST, nous surmonterons ces problèmes constituant un réservoir de SST accessible aux neurones en cas de besoin.

Somatostatin (SST) is a neuropeptide which expression characterizes a subpopulation of GABAergic interneurons. SST exerts its physiological role through 5 G protein-coupled receptors (SSTR1-5). This neuropeptide is of great interest in the pathophysiological context as a deficit of SST is observed in many neurological and psychiatric diseases, such as epilepsy and depression. In the hippocampus, the effects of SST on the principal cells are well known. It inhibits excitatory synaptic transmission by decreasing glutamate release from pyramidal neurons and reduces their intrinsic excitability. This decrease in excitability is achieved by facilitating currents carried by Kv7 channels. Within the hippocampus, Oriens - Lacunosum Moleculare interneurons (O-LMs) contain SST and express Kv7.2/3 channels. However, there is no data on the presence of SST auto-receptors on O-LMs, on its mode of release and on the effect SST might have on these interneurons as well as on the modulation of the CA1 feedback circuit. What we observed so far is that O-LMs do express SST receptors. Moreover, SST is released by O-LMs following a firing at more than 20Hz and it transiently decreases O-LMs synaptic excitation and excitability but also neighboring (200 µm) pyramidal cells and O-LMs excitability. Thus, exerting both an autocrine and paracrine action on the CA1 feedback circuit. In both cases, this action is mediated by an increase in M current carried by Kv7 channels. The major aim that still needs to be pursued is to visualize SST release from O-LMs in vitro and in vivo. Another issue is that SST, once released, is rapidly degraded and its receptors can be easily internalized, thus precluding the use of SST-based treatments. Using SST Peptide Amphiphiles (SST PAs), we will overcome these problems with the working hypothesis that they will create SST reservoirs, accessible to neurons whenever needed.