Les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de l'effet antidouleur de TAFA4

Deciphering the molecular and cellular mechanisms underlying the pain-relieving effect of TAFA4

• Auteur / Autrice : Aude Charron
• Direction : Francis Castets, Aziz Moqrich
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBDM - Institut de Biologie du Développement de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IBDM - Douleur chronique : Mecanismes moleculaires et cellulaires

Mots clés

Mots clés libres

Tafa4

Douleur

Moelle épinière

Neurones sensoriels

Tafa4

Pain

Spinal cord

Sensory neurons

Résumé

Ces dernières années, l'équipe MOQRICH a découvert que le neuropeptide TAFA4, spécifiquement exprimé dans une sous population de mécanorécepteurs à bas seuil de type C (C-LTMR), est capable d'inverser l'hypersensibilité mécanique induite suite à une douleur lésionnelle. Ils ont ensuite montré que les souris dont le gène de TAFA4 est inactivé (TAFA4-KO) présentent une hypersensibilité mécanique prolongée suite à une douleur inflammatoire ou neuropathique. De plus, TAFA4 augmente la fréquence des courants post-synaptiques inhibiteurs spontanés dans la couche II interne de ma moelle épinière (L-IIi-SC). Toutes ces données les ont amenés à proposer un modèle où TAFA4 est libéré de manière constitutive par les C-LTMR dans la L-IIi-SC. Dans des conditions normales, TAFA4 se lie à son récepteur LRP1 et active une voie de signalisation qui module négativement les interneurones inhibiteurs de la L-IIi-SC. Cette modulation négative est supprimée après une lésion périphérique, conduisant à ce que l'on appelle l'allodynie mécanique. Mon projet proposé vise à tester cette hypothèse en utilisant des méthodologies de pointe telles que la pharmacologie comportementale, le séquençage d'ARN à haut débit, la protéomique et la phosphoprotéomique, dans le but de répondre à 2 objectifs : - Quels sont les types cellulaires de la L-IIi-SC sur lesquelles TAFA4 agit pour exercer son effet antidouleur ? - Quelles sont les voies de signalisation en aval de l'interaction TAFA4/LRP1 ?

In recent years, the MOQRICH team has discovered that the neuropeptide TAFA4, specifically expressed in a subpopulation of C-type low-threshold mechanoreceptors (C-LTMRs), is able to reverse the mechanical hypersensitivity induced following injury pain. They then showed that mice with the TAFA4 gene inactivated (TAFA4-KO) exhibit prolonged mechanical hypersensitivity following inflammatory or neuropathic pain. In addition, TAFA4 increases the frequency of spontaneous inhibitory post-synaptic currents in the medial layer II of the spinal cord (L-IIi-SC). All these data led them to propose a model in which TAFA4 is constitutively released by C-LTMRs in L-IIi-SC. Under normal conditions, TAFA4 binds to its receptor LRP1 and activates a signaling pathway that negatively modulates inhibitory interneurons in L-IIi-SC. This negative modulation is abolished after peripheral injury, leading to so-called mechanical allodynia. My proposed project aims to test this hypothesis using state-of-the-art methodologies such as behavioral pharmacology, high-throughput RNA sequencing, proteomics and phosphoproteomics, with the aim of answering 2 objectives: - What are the cell types in L-IIi-SC on which TAFA4 acts to exert its pain-relieving effect? - What are the signaling pathways downstream of the TAFA4/LRP1 interaction?