Reconstruire les trajectoires stochastiques d'évolution virale

Reconstructing stochastic trajectories and transition paths in complex landscapes from data: application to viral evolution

• Auteur / Autrice : Marian Huot
• Direction : Simona Cocco
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physique
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique de l'École normale supérieure
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure

Mots clés

Mots clés libres

Apprentissage machine

Evolution virale

Chemin de transition

Dynamiques de populations

Machine learning

Viral evolution

Transition path

Population dynamics

Résumé

Les approches d'apprentissage automatique permettent de déduire les propriétés des protéines virales, notamment leur viabilité, directement à partir des séquences de protéines présentes dans la nature. Ces approches sont tout particulièrement rendues possibles grâce à la disponibilité d'une énorme quantité de données, telles que le serveur Gisaid (https://www.gisaid.org/), sur lequel plus de 8 millions de séquences de SARS-CoV-2 ont été collectées depuis le début de l'épidémie de Covid-19. En développant des modèles axés sur ces données, il est possible de faire des prédictions à la fois sur les propriétés, mais aussi l'évolution future de protéines virales. Plus précisément, le projet de thèse consistera en : 1-Développement de modèles de paysages de fitness pour les variants de SarsCov2, basés sur la mécanique statistique. Ces modèles permettront une exploration efficace du paysage mutationnel guidée par l'optimisation bayésienne. De telles méthodes visent à identifier à l'avance les variants les plus probables et dangereux, et à accélérer la conception de protocoles de vaccination optimaux. 2-Inférence de modèles reproduisant les contraintes agissant sur les séquences d'acides aminés des protéines virales clés et prédiction des mutations d'évasion (par exemple, augmentation de l'affinité de liaison ou évasion des vaccins dans la protéine de pointe de SarsCov2). 3-Développement de modèles évolutifs basés sur la théorie de la génétique des populations, dans lesquels la mutation, la recombinaison et la duplication virale sont explicitement pris en compte dans la dynamique évolutive des virus. Ces modèles seront également informés par les données expérimentales de notre collaborateur A. Komarova à l'Institut Pasteur. 4-Développement de modèles de chemins de transition dans le paysage de fitness inféré, comprenant une dynamique évolutive virale réaliste issue du modèle de génétique des populations développé ci-dessus. Ces modèles de chemins de transition seront également utilisés pour la reconstruction phylogénétique et comparés aux modèles phylogénétiques classiques.

Sampling energy landscapes is a central goal in statistical mechanics. However, in many cases of interest, systems are so complex that attempting at describing them from first principles, i.e. through a Hamiltonian is likely not to be accurate enough and would lead to completely erroneous predictions. In such situations machine-learning approaches allow for the inference of effective landscapes directly from data. Data-driven approaches to modeling are increasingly made possible thanks to the enormous amount of available data, e.g. in the field of biology. An example of such data is the Gisaid server (https://www.gisaid.org/) in which more than 8 million SARS-Cov2 sequences have been collected since the beginning of the Covid19 epidemy. It is therefore of enormous importance to develop data-driven models that are reliable enough to make predictions of various properties, such as future evolution or reconstruction of past trajectories. The aim of this thesis will be to understand how different dynamical schemes explore such landscapes. The thesis will combine theoretical aspects, as well as applications to real data issued from the field of viral evolution, which is a nowadays central research topic in evolutionary biology and medicine. The project will benefit from a direct collaboration with experimentalists in the field, allowing for validation of the models. The biological aim of the thesis project will be to infer models to predict viral evolution in adaptation to human hosts, which is of key importance for vaccine design for different viruses including influenza, SarsCoV2 and HIV. Viral adaptation to human host happens at different levels, and shape the evolution of the viral sequences both through synonymous mutations which, thanks to the degeneracy of the genetic code, change the nucleotides without changing the amino acid sequence of a protein, and through non synonymous mutations that change the protein sequence. Moreover, viral evolution does not occur only by local mutations in the sequence but also through more extended changes, such as recombination, which consists in locally inserting new segments of a genome coming from another viral genome. In this thesis we will extend and adapt machine learning methods to the inference of a graphical model on the whole viral genome, with the aim to build models that can be interpreted, efficiently learnt and sampled. More precisely, the thesis project will consist in: 1-Inference of models reproducing the constraints acting on the amino-acid sequences of key viral proteins and prediction of high fitness and escape mutations (e.g. increasing the binding affinity or escaping to the vaccines in the spike protein of SarsCov2). 2-Building up of models reproducing the constraints on nucleotidic sequences involved in the innate human system. 3-Development of evolutionary models based on population genetic theory in which mutation and recombination and viral duplication are explicitly taken into account in the viral evolutionary dynamics. The population genetic models will be used both as models to generate artificial data to benchmark inference methods and as dynamical models in the inferred fitness landscape to predict viral evolution. 4-Development of transition path models in the inferred fitness landscape, including realistic viral evolutionary dynamics from the population genetic model developed above. These transition path models will also be used for phylogenetic reconstruction and compared to classical phylogenetic models.