Synthèse d'Alkoxyamines intelligentes pour une application en science des matériaux et en chimie médicinale.

Synthesis of smart Alkoxyamines for application in materials science and medicinal chemistry.

• Auteur / Autrice : Erwan Adriaenssens
• Direction : Gérard Audran, Sylvain Marque
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICR - Institut de Chimie Radicalaire

Mots clés

Mots clés libres

Synthèse organique

Chimie radicalaire

Alcoxyamines

Matériaux

Chimie médicinale

Organic synthesis

Radical chemistry

Alkoxyamines

Materials

Medicinal chemistry

Résumé

La chimie est couramment employée dans l'industrie des polymères en raison de sa polyvalence, son efficacité et sa commodité. Cependant, elle souffre d'inconvénients majeurs tels que la durabilité, les problèmes de sécurité et les conditions d'utilisation. Ces contraintes sont actuellement résolues de manière empirique, suscitant des inquiétudes dramatiques sur la sécurité, la fiabilité et la polymérisation totale en fonction de la température. Le développement d'un contrôleur de polymérisation radicalaire suivant la température d'utilisation pourrait limiter la surchauffe lors de ce procédé ; évitant ainsi une polymérisation incomplète, et donc un système imparfait. Ainsi, un moyen de contrôler la polymérisation radicalaire des monomères consisterait à utiliser des inhibiteurs intelligents qui ralentiraient la vitesse de polymérisation lors de conditions non adaptées. Pour atteindre cet objectif, nous prévoyons d'utiliser comme inhibiteurs intelligents des alcoxyamines capables de se cliver en espèces radicalaires dans des conditions spécifiques. Par ailleurs les alkoxyamines préparées dans ce projet seront également modifiées pour être utilisée comme médicaments sur différentes maladies. Dans ce cas, notre approche reposera sur l'activité spécifique de protéases générées lors de pathologies sur une prodrogue attachée à un peptide. Après protéolyse, une alkoxyamine labile sera libérée et s'homolysera spontanément en deux espèces radicalaires très toxiques. Ces radicaux réagiront instantanément sur tout système à proximité évitant tout phénomène d'accoutumance et de résistance. Il est à noter que cette approche peut être appliquée sur la plupart des pathologies à condition qu'une activité enzymatique spécifique y soit associée. Ce projet fera une percée importante dans le concept de traitements anti-cancéreux, antiparasitaires et antibactériens à travers le développement d'une plateforme permettant une production contrôlée de radicaux dont le ciblage sera facilement modifié en changeant le vecteur peptidique à notre convenance.

Chemical anchorage is currently used in industry due to its versatility, efficiency and convenience. However, it suffers still of severe drawbacks concerning its sustainability, safety concerns, and narrow range of condition of utilization. These issues are currently solved in an empiric fashion rising dramatic concerns on possible safety, reliability and total polymerisation depending on temperature. Thus, a way to control the radical polymerization of monomers would be to use inhibitors which would slow down the polymerization speed for border lines conditions. To achieve this aim, we plan to use as smart inhibitors alkoxyamines able to cleave in radical species, upon specific conditions, which scavenge propagating radicals via the cross-coupling reaction. To develop controller of radical polymerisation depending on temperature: That is, such controllers must limit the overheating occurring during polymerization, which may lead to incomplete polymerization, and thus weaker system. Our approach envisioned is based on alkoxyamines, which would release alkyl radicals to control the polymerisation by scavenging the propagating radical. To reach our aim, we planned to develop smart alkoxyamines, i.e., alkoxyamines highly stable able to switch to highly labile alkoxyamine upon external stimuli. Moreover, we will use the synthetized alkoxyamine in medicinal chemistry. The originality of this project lies in the development of a platform of stable prodrugs whose action is based on enzymatic activation. This project is in complete breakthrough with the current doxa used in pharmaceutical sciences. Indeed, the majority of approaches are based on the synthesis of molecules that inhibit enzymatic activity; which inevitably leads to phenomena of resistance. Unfortunately, this methodology is powerless against the process of escape that generates this resistance. Our approach is based on the specific activity of proteases generated during pathologies on a prodrug attached to a peptide. After proteolysis, a labile alkoxyamine will be released and will spontaneously homolyze into very toxic alkyl radical species. These radicals will react instantly and randomly on any nearby system, avoiding any phenomenon of accustoming and resistance. It is important to note that this approach can be applied to most pathologies provided that a specific enzymatic activity is associated with it. Our project will make an important breakthrough in the concept of anti-cancer, antiparasitic, and antibacterial treatments through the development of a platform allowing controlled production of radicals whose targeting will be easily modified by changing the peptide vector at our convenience. The concept of this project has been validated by very encouraging biological results obtained on these different pathologies.