Développement d'horloges épigénétiques de première génération et évaluation de leur potentiel prédictif pour la survenue de maladies dans la population générale française

Development of first generation epigenetic clocks and evaluation of their predictive potential for the occurrence of diseases in the general French population

• Auteur / Autrice : Ilaf Hchaichi
• Direction : Alexandre How kit, Jean-François Deleuze
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Fondation Jean Dausset - Centre d'Etude du Polymorphisme Humain
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry Val d'Essonne

Mots clés

Mots clés libres

Épigénétique

Bioinformatique

Génomique

Epigenetic

Bioinformatics

Genomics

Résumé

Les modifications épigénétiques sont une des caractéristiques moléculaires du vieillissement, qui comprennent les modifications des histones, la méthylation de l'ADN et le remodelage de la chromatine. Elles ont été largement étudiées et décrites chez l'homme et proposées comme des facteurs accompagnants voire causant potentiellement le processus de vieillissement. Dans ce contexte, l'horloge épigénétique désigne toutes les variations de la méthylation de l'ADN liées à l'âge corrélées à l'âge chronologique. Ainsi, l'horloge épigénétique a été utilisé comme biomarqueur du vieillissement dans plusieurs modèles de prédiction de l'âge pour estimer l'âge chronologique et parfois même l'âge biologique des individus, principalement à partir d'échantillons d'ADN sanguin. La prédiction de l'âge basée sur la méthylation de l'ADN (DNAmage) s'est avérée d'un grand intérêt dans plusieurs applications biomédicales, car elle pourrait donner une meilleure estimation de l'âge biologique que l'âge chronologique et être un bon indicateur ou prédicteur de différents risques, conditions de santé et maladies liées à l'âge par rapport à l'âge chronologique. Nous avons-nous même montré, ainsi que d'autres équipes, qu'une décélération de l'âge épigénétique (âge épigénétique < âge chronologique) est observée chez les centenaires et semi-supercentenaires et leurs descendants, tandis que d'autres équipes ont observé une accélération de l'âge épigénétique (âge épigénétique > âge chronologique) chez des fumeurs, des personnes obèses et chez différents malades atteints de cancers, de maladies cardiovasculaires, de maladies neuro-dégénératives ou débilitantes. En outre, il a été montré que l'âge épigénétique estimée à partir d'un grand nombre de CpGs (horloges d'Hannum, 71 CpGs, d'Horvath, 353 CpGs, de Levine, 513 CpGs et de Lu, 184 CpGs) était un bon prédicateur de la durée de vie en bonne santé, la mortalité toutes causes confondues et le temps avant le décès. Cependant ces horloges sont principalement basées sur des technologies haut débit, couteuses et difficiles à être mis en œuvre. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre du projet Agenomics, qui vise à exploiter des données génomiques de centenaires et de cohortes longitudinales pour le développement de nouvelles stratégies ciblant le vieillissement. Le projet de thèse présente deux objectifs scientifiques : (i) Le premier vise à développer de nouvelles horloges épigénétiques de première génération à partir d'un nombre réduit de CpGs en se basant sur des données issues de technologies haute résolution en multiplex telles que la PCR digitale et le séquençage d'amplicon par des approches NGS et en utilisant des approches de régressions et d'apprentissages automatiques (machine-learning). Des données de méthylation d'ADN extrait de sang provenant d'individus de la population générale française âgés de de 0 à 100 ans seront acquises à l'aide des essais en multiplex développés. Elles permettront de de développer des modèles de prédictions de l'âge épigénétique corrélé à l'âge chronologique à partir des données de la cohorte d'entrainement, qui seront validés sur les données de la cohorte de validation. (ii) Dans un second objectif, les modèles les plus performants seront appliquée sur 1000 sujets en bonne santé âgés de 40-70 ans provenant de cohortes longitudinales en population générale française pour déterminer leur âge épigénétique afin d'évaluer l'utilisation de cet âge comme biomarqueur prédictif de l'espérance de vie en bonne santé, de l'apparition de maladies ou du décès chez ces mêmes sujets jusqu'à 30 ans plus tard. Ce deuxième axe permettra d'évaluer l'âge épigénétique calculé avec nos horloges épigénétiques comme biomarqueur pour le dépistage et le diagnostic précoce de maladies, ce qui favorisera une meilleure surveillance des sujets à risque dans une logique de médecine P4.

Epigenetic modifications are one of the molecular hallmarks of aging, including histone modifications, DNA methylation and chromatin remodeling. They have been widely studied and described in humans and proposed as possible causes or co-occurring factors with aging. In this context, the epigenetic clock refers to all age-related changes in DNA methylation correlated with chronological age. The epigenetics clock has been used as a biomarker of aging in several age prediction models to estimate the chronological age and sometimes even the biological age of individuals, mainly from blood DNA samples. Age prediction based on DNA methylation (DNAmage) has proven to be of great interest in several biomedical applications, because it could give a better estimation of biological age than chronological age. Furthermore, DNA methylation could be a better predictor of different health conditions and age-related diseases than chronological age. We also demonstrated as well as others research teams, that centenarians, semi-supercentenarians, and their offspring showed a deceleration of epigenetic age (epigenetic age < chronological age), whereas other teams have noted an acceleration of epigenetic age (epigenetic age > chronological age) in smokers, obese individuals, and patients with neurodegenerative or debilitating diseases,, cancer, and cardiovascular diseases. Furthermore, it has been shown that the epigenetic age estimated from a large number of CpGs (Hannum clocks, 71 CpGs, Horvath clocks, 353 CpGs, Levine clocks, 513 CpGs, and Lu clocks, 184 CpGs) was a good predictor of healthy lifespan, time to death and all-cause mortality. However, the epigenetic clocks used are mainly based on high-throughput technologies, that are expensive and difficult to implement. The thesis project is part of the Agenomics project, which aims to exploit genomic data from centenarians and longitudinal cohorts for the development of new strategies targeting aging. The thesis project presents two scientific objectives: (i) The first aims to develop new first-generation epigenetic clocks from a reduced number of CpGs based on data from high-resolution technologies in multiplex such as digital PCR and amplicon sequencing using NGS approach and in using regression and machine learning approaches. DNA methylation data will be generated from blood extracted DNA from individuals from the French the general population aged from 0 to 100 years using developed multiplex assay.s. They will allow the development of epigenetic age prediction models correlated with chronological age using data from the training cohort, which will be validated on the data of the validation cohort. (ii) In a second objective, the most efficient models will be applied to 1000 healthy subjects aged 40-70 from longitudinal cohorts in from the French general population. It will allow to determine their epigenetic age in order to evaluate its use as a predictive biomarker of healthy life expectancy, disease onset or death in these same subjects up to 30 years later. This second axis will allow to assess the epigenetic age calculated with our epigenetic clocks as a biomarker for the screening and early diagnosis of diseases, which will promote better monitoring of at risk subjects in a context of P4 medicine.