Synchondroses de la base du crâne : rôles dans la croissance normale et dans les malformations crâniofaciales liées au FGFR

Skull base synchondroses: roles in normal growth and in FGFR-related craniofacial malformations

• Auteur / Autrice : Nicolas Kogane
• Direction : Sébastien Laporte
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biomécanique
• Date : Inscription en doctorat le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Paris, ENSAM
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences des métiers de l'ingénieur (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBHGC Institut de Biomécanique Humaine Georges Charpak
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : École nationale supérieure d'arts et métiers (1780-....)

Mots clés

Mots clés libres

Modélisation

Croissance crâniofaciale

Crâniosynostoses

Synchondroses

Modeling

Craniofacial growth

Craniosynostosis

Synchondrosis

Résumé

La croissance de la base du crâne est l'un des éléments déterminants de l'architecture crânio-faciale. Elle est sous la dépendance du fonctionnement de synchondroses, structures mal connues, connectant les éléments endochondraux du crâne. Ces synchondroses sont soumises à des déterminants intrinsèques (par exemple l'activité des gènes FGFR) et à des facteurs extrinsèques (par exemple des forces mécaniques résultant de la croissance du cerveau sus-jacent). L'objet de cette thèse est d'avancer dans la compréhension de la croissance de la base du crâne, à la frontière entre la face, le système nerveux central et le rachis cervical. Nous avons divisé notre programme de recherche en quatre actions : (1) panorama évolutif de la base du crâne chez les vertébrés, afin (1a) de comprendre les homologies de cette région et d'exploiter de manière rigoureuse les résultats des principaux modèles animaux (poisson zèbre, xénope, poulet, souris) et (1b) afin de répertorier les régions anatomiques potentiellement impliquées dans la transmission des forces mécaniques entre tissus mous et os, (2) identification de facteurs moléculaires impliqués dans la croissance normale et pathologique de la base du crâne (comparaison de souris wild-type et de souris avec mutations activatrices de FGFR2) - avec deux phases (2a) identification de facteurs moléculaires et (2b) étude de la distribution tridimensionnelle de ces facteurs, (3) modélisation tridimensionnelle géométrique et (4) biomécanique de la croissance de la base du crâne sur la base des résultats des parties 1 et 2, (5) validation du modèle sur cultures ex-vivo de bases du crâne de souris wild-type et mutantes FGFR2 soumises à un champ de forces inspiré des résultats des parties 1-3. Dans leur ensemble, ces 5 actions contribueront à construire un cadre validé expérimentalement permettant d'intégrer la base du crâne dans les théories globales de la croissance crânio-faciale et de progresser dans le diagnostic prédictif des troubles architecturaux crânio-faciaux.

The growth of the skull base is a key element in the establishment of craniofacial architecture. These growth processes depend on the physiology of synchondroses, little known structures connecting endochondral elements of the viscerocranium. Synchondrosis function depends on intrinsic factors (such as FGFR genes activity) and on extrinsic factors (such as mechanical forces resulting from brain growth). This PhD project aims at reaching a better understanding of skull base growth, a region at the interface of the central nervous system, the face and the cervical spine. We have divided our research plan into four sections: (1) evo-devo panorama of the skull base in the main vertebrate branches, in order (1a) to assess homologies from the main animal models (zebrafish, Xenopus, chick, mouse) based on rigorous grounds, and (2b) to list zones involved in mechanotransduction, (2) identification of molecular factors involved in synchondroses normal and abnormal (in FGFR2 activating mutations) growth with 3D mapping of their expression, (3) 3D geometric and (4) biomechanical modelling of skull base growth, using results from sections 1 and 2, (5) ex-vivo skull base cultures of wild-type and FGFR2 mice subjected to force fields inspired from parts 1-3 results. As a whole, these 5 research sections will contribute to define an experimental-based description of skull base growth to be integrated into more global craniofacial growth theories, and lead to better predictions of anomalies in craniofacial architecture.