Effet immuno-sensibilisateur de l'association d'un agoniste de TLR4 à des chimiothérapies dans le cancer du colon

Immune-Potentiating Effect of TLR4 Agonist in Combination with Chemotherapy in Colon Cancer

• Auteur / Autrice : Thomas Morin
• Direction : Catherine Paul
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire et sciences de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie et d'immunothérapie des cancers
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École pratique des hautes études (Paris ; 1868-....)

Mots clés

Mots clés libres

Agonistes TLR4

Cancer colorectal

Immunothérapies

Chimiothérapies

TLR4 agonists

Colon cancer

Immunotherapies

Chemotherapies

Résumé

Bien que des stratégies d'immunothérapies anticancéreuses, tel que l'anti-PD-1, ont démontré des résultats intéressants dans le traitement du cancer, certaines tumeurs restent résistantes à ce type de traitement par manque d'infiltration de cellules immunitaires. Afin de rendre chaude ces tumeurs froides, c'est-à-dire induire le recrutement et l'activation des cellules immunitaires dans ces tumeurs et ainsi rendre efficace les immunothérapies, nous proposons d'associer des chimiothérapies immunogènes (FOX, Doxorubicine) à des agonistes du récepteur TLR4 (MPLA, G100 et GSK1795091). L'efficacité de ces combinaisons thérapeutiques sera évaluée in vitro et in vivo chez la souris dans différents modèles tumoraux (colique et mammaire). Les mécanismes cellulaires impliqués seront déterminés grâce à l'utilisation de souris immunodéficientes ou (conditionnellement) déficientes pour les cibles d'intérêt (TLR4-/-, IRF3-/-), et par immunophénotypage des cellules immunitaires de la tumeur par cytométrie en flux. Des cellules primaires et lignées cellulaires déficientes pour les cibles d'intérêt seront également utilisées pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires. Nous nous attendons à observer une synergie entre ces différentes thérapies grâce à des mécanismes variés pouvant impliquer des enzymes (iNOS), facteurs de transcription (IRF3, NF-κB), cytokines (IL-1b, IL-6, TNF-α, IFN-β et γ), chimio-attractants (CXCL10, CCL5), et une implication des cellules immunitaires aussi bien innées qu'adaptatives (macrophages, neutrophiles, NK, CD4, CD8). L'ensemble de ces mécanismes permettra de réchauffer la tumeur et favorisera une réponse aux inhibiteurs d'ICP.

Although anti-cancer immunotherapy strategies, such as anti-PD-1, have shown interesting results in the treatment of cancer, some tumors remain resistant to this type of treatment due to a lack of immune cell infiltration. In order to make these cold tumors warm, i.e. to induce the recruitment and activation of immune cells in these tumors and thus make immunotherapies effective, we propose to combine immunogenic chemotherapies (FOX, Doxorubicin) with TLR4 receptor agonists (MPLA, G100 and GSK1795091). The efficacy of these therapeutic combinations will be evaluated in vitro and in vivo in mice in different tumor models (colorectal and mammary). The cellular mechanisms involved will be determined using mice immunodeficient or (conditionally) deficient for the targets of interest (TLR4-/-, IRF3-/-), and by immunophenotyping of tumor immune cells using flow cytometry. Primary cells and cell lines deficient for the targets of interest will also be used to better understand molecular mechanisms. We expect to found synergy between these different therapies through a variety of mechanisms that may involve enzymes (iNOS), transcription factors (IRF3, NF-κB), cytokines (IL-1b, IL-6, TNF-α, IFN-β and γ), chemoattractants (CXCL10, CCL5), and involvement of both innate and adaptive immune cells (macrophages, neutrophils, NK, CD4, CD8). Taken together, these mechanisms help to heat up the tumor and promote a response to ICP inhibitors.