EVALUATION ET ANALYSE DU MECANISME DE NOUVEAUX ENDOPEROXYDES POUR LE TRAITEMENT DES LEISHMANIOSES ET DU PALUDISME

EVALUATION AND ANALYSIS OF THE MECHANISM OF NEW ENDOPEROXIDES FOR THE TREATMENT OF LEISHMANIASES AND MALARIA

• Auteur / Autrice : Lukas Montejo
• Direction : Sébastien Pomel, Isabelle Florent
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Inscription en doctorat le 13/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Mécanismes d'activation et d'action

Plasmodium

Endopéroxydes

Leishmania

Mechanisms of activation and action

Leishmania

Endoperoxide

Plasmodium

Résumé

Les leishmanioses sont des maladies tropicales négligées transmises par le protozoaire parasite Leishmania. Peu de traitements antileishmaniens sont actuellement disponibles, et présentent tous des problèmes de forte toxicité et de résistance. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouvelles séries de composés antileishmaniens. Des dérivés du produit naturel iconique antipaludique, l'artémisinine, appartenant à la famille des endopéroxydes, constituent une classe de molécules très intéressante pour le traitement de la leishmaniose. En effet, ces molécules ont préalablement montré une activité contre plusieurs organismes pathogènes incluant Leishmania, en plus de Plasmodium, l'agent du paludisme. Dans le présent projet de thèse, de nouveaux endopéroxydes synthétisés par nos collaborateurs du projet ANR seront évalués in vitro sur L. donovani et L. major, responsables respectivement de leishmaniose viscérale et cutanée, ainsi que sur P. falciparum. La cytoxicité des composés sera également évaluée afin de déterminer leur indice de sélectivité. Les meilleurs composés seront ensuite évalués in vivo sur modèles murins de leishmanioses viscérale et cutanée, et de paludisme. Les mécanismes d'activation des composés et leur mécanisme d'action dans les parasites seront également analysés en microscopie confocale et éventuellement en transcriptomique/protéomique avec les composés les plus actifs.

Leishmaniases are neglected tropical disease transmitted by the protozoan parasite Leishmania. Only few antileishmanial treatments are available, and have all issues of high toxicity and drug resistance. In this context, there is a crucial need for the development of new antileishmanial series. Derivatives of the iconic antimalarial natural product artemisinin, belonging to endoperoxide family, constitute a singularly interesting class of molecules for the treatment of leishmaniasis as the molecules have previously shown to be active against several pathogenic organisms including Leishmania, besides Plasmodium the agent of malaria. In the present thesis project, novel endoperoxides synthesized by our collaborators in the ANR consortium will be evaluated in vitro on both L. donovani and L. major, responsible of visceral and cutaneous leishmaniasis, respectively, as well as on P. falciparum. The cytotoxicity of the compounds will also be evaluated to determine their selectivity indexes. The best compounds will be further evaluated in vivo on murine models of visceral and cutaneous leishmaniases, and of malaria. The mechanisms of compounds activation and of action within the parasite will also be investigated in confocal microscopy and eventually by transcriptomics/proteomics with the most active compounds.