Implants innovants pour la délivrance contrôlée de principes actifs à l'oreille interne

Innovative implants for controlled drug delivery to the inner ear

• Auteur / Autrice : Phuong Khanh Nguyen
• Direction : Juergen Siepmann, Florence Siepmann
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - PHARM
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Advanced Drug Delivery Systems

Mots clés

Mots clés libres

Implants innovants

Délivrance contrôlée de principes actifs

L'oreille interne

Innovative implants

Drug delivery system

Inner ear

Résumé

L'Organisation mondiale de la santé prévient qu'environ 2,5 milliards de personnes souffriront d'une perte auditive d'ici 2050, soit environ 25 % de la population mondiale. Les conséquences de la perte auditive peuvent être graves et toucher tous les âges. Par exemple, cela peut avoir des répercussions sur le développement du langage et l'éducation des enfants. Les personnes âgées souffrent souvent de l'isolement social et de la solitude qui en résulte et risquent de ne plus être en mesure de vivre de manière autonome. Dans l'ensemble, la qualité de vie et le bien-être d'une personne peuvent être considérablement affectés. Malheureusement, il n'est pas encore possible d'administrer de façon fiable un principe actif (PA) dans l'oreille interne pour traiter la perte auditive ou d'autres maladies et troubles de ce minuscule organe. Il existe un besoin évident et non satisfait de systèmes de délivrance de PA appropriés permettant de le faire. Cela est dû à la barrière hémato cochléaire, qui empêche effectivement le transport des PA du flux sanguin vers le côté cible (l'oreille interne, aussi appelée cochlée). Ceci est similaire à la protection du cerveau par la « barrière hémato-encéphalique ». L'administration directe du PA dans l'oreille interne peut surmonter cet obstacle, mais elle est invasive. En pratique clinique, les injections répétées ne sont pas réalisables, en raison du risque d'infections et de dommages à cet organe hautement sensible. De plus, le volume de liquide dans l'oreille interne est très limité. Une série de stratégies d'administration de médicaments ont été proposées pour permettre des traitements médicamenteux de l'oreille interne, tels que des implants intracochléaires biodégradables, des formes semi-solides administrées dans l'oreille moyenne, des micropompes, des micro-aiguilles et des nanoparticules. Par exemple, une étude récente intéressante a fait état d'implants chargés de dexaméthasone à base de poly(acide lactique-co-glycolique). Les systèmes ont été préparés par extrusion à chaud. Du polyéthylène glycol a été ajouté pour obtenir les propriétés mécaniques souhaitées de l'implant, en particulier sa flexibilité. Il a également signalé l'utilisation de liposomes pour aider potentiellement à contrôler la libération et le transport du médicament dans l'oreille interne. En gros, les différentes stratégies peuvent être classées comme suit : (i) systèmes d'administration des PA, qui sont placés directement dans l'oreille interne (approches intracochléaires), et (ii) systèmes, qui sont placés dans l'oreille moyenne. Cependant, les deux types de stratégies présentent de sérieux inconvénients : l'administration intracochléaire est très invasive, et si le PA est administré dans l'oreille moyenne, il doit ensuite pénétrer dans la cochlée, par exemple par diffusion à travers la fenêtre ronde ou ovale, pour atteindre son côté cible. Mais le temps de résidence du système d'administration du médicament dans l'oreille moyenne est généralement très incertain. Par conséquent, la quantité de PA qui atteint le site cible est très incertaine. Différents types de phénomènes physico-chimiques peuvent intervenir dans le contrôle de la libération de médicaments à partir de matrices polymères, y compris le transport de masse par diffusion (ex. de l'eau et des molécules de PA dissoutes), la dissolution des particules de PA, le gonflement, la dégradation et/ou la dissolution du polymère, les effets limités de la solubilité du PA dans le liquide environnant et/ou dans le système d'administration, la formation de pores, les effets osmotiques et les interactions médicament-polymère, pour n'en citer que quelques-uns. Les théories mathématiques décrivant ces processus d'une manière quantitative et mécanistiquement réaliste peuvent être très utiles pour mieux comprendre le fonctionnement des dispositifs. Idéalement, de telles théories permettent de prévoir les effets de la conception de ce type de systèmes avancés d'administration sur la cinétique résultante de la libération des PA, facilitant ainsi l'optimisation des dispositifs. Les objectifs spécifiques de ce projet de cette thèse sont les suivants : • La préparation et la caractérisation d'implants miniaturisés innovants. • Étudier les effets des principaux paramètres de formulation et de fabrication (ex. type de polymère, type de médicament, méthode de fabrication) sur la cinétique de libération du PA. • L'élucidation des mécanismes sous-jacents de transport de masse qui contrôlent la libération des PA. • L'optimisation des systèmes étudiés.

The World Health Organization (WHO) warns that about 2.5 billion people will be living with some degree of hearing loss by 2050: approximately 25 % of the world's population. The consequences of hearing loss can be severe and affect all ages. For example, language development and education can be impacted for children. Elderly often suffer from the resulting social isolation and loneliness, and might not be able to live independently anymore. Overall, the quality of life and well-being of the person can be tremendously affected. Unfortunately, it is yet not possible to reliably deliver a drug into the inner ear to treat hearing loss or other diseases and disorders of this tiny organ: There is a clear, unmet need for appropriate drug delivery systems allowing to do so. This is due to the blood cochlear barrier, which effectively hinders the transport of drugs from the blood stream to the target side (the inner ear, also called cochlear). This is similar to the protection of the brain by the “blood brain barrier”. Direct drug administration into the inner ear can overcome this obstacle, but is invasive. In clinical practice, repeated injections are not feasible, due to the risk of infections and damage of this highly sensitive organ. Also, the volume of the liquid in the inner ear is very limited. A verity of drug delivery strategies has been proposed to enable inner ear drug treatments, such as biodegradable intracochlear implants, semi-solid dosage forms administered into the middle ear, micropumps, microneedles and nanoparticles. For example, an interesting recent study reported on dexamethasone-loaded implants based on poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA). The systems were prepared by hot melt extrusion. Polyethylene glycol (PEG) was added to provide desired mechanical implant properties, in particular flexibility. Also the use of liposomes has been reported to potentially help controlling drug release and transport into the inner ear. Roughly, the different strategies can be classified as: (i) drug delivery systems, which are directly placed into the inner ear (intracochlear approaches), and (ii) systems, which are placed into the middle ear. However, both types of strategies suffer from serious drawbacks: Intracochlear administration is highly invasive, and if the drug is administered into the middle ear, it has to subsequently enter the cochlea, e.g. via diffusion through the round or oval window in order to reach its target side. But the residence time of the drug delivery system in the middle ear is generally highly uncertain. Thus, the amount of drug which reaches the target site is highly uncertain. Different types of physico-chemical phenomena can be involved in the control of drug release from polymeric matrices, including diffusional mass transport (e.g., of water and dissolved drug molecules), the dissolution of drug particles, polymer swelling, degradation and/or dissolution, limited drug solubility effects in the surrounding fluid and/or within the delivery system, pore formation, osmotic effects and drug-polymer interactions, to mention just a few. Mathematical theories describing these processes in a quantitative and mechanistically realistic manner can be very helpful to better understand how the devices work. Ideally, such theories allow to predict the effects of the design of this type of advanced delivery systems on the resulting drug release kinetics, facilitating device optimization. The specific main objectives of this PhD project are: • The preparation and characterization of innovative miniaturized implants. • To study the effects of the key formulation and processing parameters (e.g., type of polymer, type of drug, manufacturing method) on the resulting drug release kinetics. • The elucidation of the underlying mass transport mechanisms controlling drug release. • The optimization of the investigated systems.