Évaluation du potentiel de matrices biosourcées pour la conception de particules et de matériaux bioactifs pour des applications santé

Evaluation of the potential of biobased matrices to design bioactive particles and materials for health applications

• Auteur / Autrice : Lucie Perret
• Direction : Claire Mayer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : APAB-Sciences des Procédés des Matériaux, Bioproduits et Aliments
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale GAIA Biodiversité, agriculture, alimentation, environnement, terre, eau (Montpellier ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IATE - Ingénierie des Agropolymères et Technologies Emergentes

Mots clés

Mots clés libres

Biomatériaux

Hydrogel

Broyage humide

Prilling

Biomasse

Impression 3D

3D printing

Biomass

Biomaterials

Hydrogel

Prilling

Wet milling

Résumé

Dans le domaine de la santé, l'utilisation de matrices biosourcées est considérée comme une alternative durable aux matrices synthétiques, utilisés encore majoritairement. Issue de ressources renouvelables, elles permettent d'un point de vue clinique, d'atténuer les risques de réponse toxique systémiques et les effets indésirables (réponses allergiques ou les inflammations, etc.) que peuvent générer les matrices synthétiques sur le système biologique. Cependant, la déconstruction de la biomasse pour les extraire et les étapes de purification impliquent le plus souvent des procédés ayant un fort impact environnemental (fractionnement intensif, utilisation de solvants…). Dans une démarche de chimie verte, l'objectif de cette thèse consiste à proposer des alternatives 'low processing' pour la production de matrices biosourcées et à étudier leur potentiel en tant que vecteur pharmaceutique. En s'appuyant sur un réseau multidisciplinaire fort et des infrastructures reconnues dans chaque domaine (plateforme PLANET pour la transformation des produits végétaux-UMR IATE ; plateforme Galénique GALA-UMR Rapsodee; Plateforme d'impression 3D de biopolymères, SCION), la thèse ambitionne, d'explorer le potentiel d'extraits issus de trois biomasses (spiruline, écorces de fuit et/ou algues marine) pour la formation d'hydrogels destinés à la conception de particules bioactives (par technique de prilling) et de matériaux bioactifs (patchs obtenus par technique d'impression 3D) pour l'administration des substances actives pharmaceutiques. Les travaux de thèse s'articuleront autour de 3 axes de recherche principaux : • Le fractionnement de biomasse par broyage en voie humide avant d'obtenir des extraits polymériques (extrait protéique, pectine ou extrait cellulosique) pouvant être réticulés en hydrogel. Dans une optique de minimisation des opérations unitaires la thèse s'attachera à optimiser cette opération unitaire en combinant le fractionnement mécanique à des processus chimiques (utilisation de solvants verts type eutectiques) et ou biochimiques (utilisation d'enzymes) • L'aptitude des extraits produits à former des hydrogels, leur capacité à incorporer un principe actif pharmaceutique (e.g. paracatémol…) et leur processabilité au sein de deux technologies de mise en forme : (i) des procédés de prilling pour générer des systèmes multiparticulaires pour l'administration par voie orale et (ii) des procédés d'impression 3D afin d'obtenir des forme de patchs transdermique pour une administration par voie cutanée. Les propriétés physico-chimiques de la matière (composition, structure, taille, forme, porosité) aux différents stades de transformation (extrait, hydrogel, particules et matériaux) seront comparés aux propriétés d'isolats purifiés (Isolat protéique, pectine pure, nanocellulose), utilisés comme référence. • L'études des bio-performances des deux formes pharmaceutiques produites en lien avec les laboratoires partenaires du projet de thèse pour les aspects pharmaceutiques (LAGEPP et l'UMR MEDIS). Ces laboratoires prendront en charge les études relatives à l'évaluation et de la viabilité cellulaire (i.e l'impact du biopolymère sur la mort cellulaire) et des propriétés mucoadhésives pour s'assurer d'un maintien de la forme au site d'absorption. En parallèle des tests dissolution et libération in vitro du principe actif modèle à partir d'une forme pharmaceutique administrée par voie orale et par voie cutanée seront réalisés pour déterminer leurs propriétés biopharmaceutiques et évaluer leurs comportements potentiels dans des environnements réels (par exemple, le tractus gastro-intestinal et la peau). Basée sur les résultats de ces études, la thèse s'attachera à établir les relations existantes entre les propriétés physico-chimiques des biopolymères extraits, les propriétés structurelles des formes pharmaceutiques produites et leurs bio-performances. La pluridisciplinarité et la démanche adoptée au cours de cette thèse vise à mettre en évidence les plus-values de l'utilisation de matrice biosourcée dans le domaine pharmaceutique et dermopharmaceutique et d'identifier les verrous technologiques à lever afin d'améliorer les rendements des procédés et les performances des produits. Les résultats issus du travail de thèse devraient permettre une première cartographie de la processabilité des matrices biosourcées et de leurs performances en tant que vecteur pharmaceutique en fonction de leur composition et de leurs propriétés rhéologiques. Par le choix de biomasse aux propriétés contrastées, la thèse ambitionne de développer des connaissances génériques qui pourront être facilement transposées à d'autres matières premières et/ou applications.

In the field of healthcare, the use of biobased matrices is considered as a sustainable alternative to synthetic matrices still predominantly used. Derived from renewable resources, biosourced matrices are clinically advantageous in mitigating the risks of systemic toxic responses and undesirable effects such as allergic reactions or inflammation that synthetic matrices can have on the biological system. However, the deconstruction of biomass for their extraction and purification often involves processes with high environmental impact such as intensive fractionation with use of solvents. In a green chemistry approach, the objective of this thesis is to propose 'low processing' alternatives for the production of biobased matrices and to study their potential as a pharmaceutical vector. By leveraging a strong multidisciplinary network and recognized infrastructures in each field (PLANET platform for plant product transformation-UMR IATE; GALA Galenic platform-UMR Rapsodee; 3D printing platform for biopolymers, SCION), the thesis aims to explore the potential of extracts from three biomasses (spirulina, fruit peels and/or seaweed) for the formation of hydrogels intended for the design of bioactive particles (by prilling technique) and bioactive materials (patch obtained by 3D printing technique) for the administration of active pharmaceutical components. The thesis work will focus on 3 main research axes: • Biomass fractionation by wet grinding to obtain polymeric extracts (protein extract, pectin, or cellulose extract) that can be crosslinked into hydrogels. In order to reduce the processing steps, the thesis will seek to optimize this unit operation by combining mechanical fractionation with chemical processes (use of green solvents such as eutectic) and/or biochemical processes (use of enzymes). • The ability of the produced extracts to form hydrogels, their capacity to incorporate a pharmaceutical active ingredient (e.g. paracetamol...) and their processability within two shaping technologies: (i) prilling processes to generate multiparticulate systems for oral administration and (ii) 3D printing processes to obtain transdermal patch for cutaneous administration. The physico-chemical properties of the material (composition, structure, size, shape, porosity) at different stages of transformation (extract, hydrogel, particles, and materials) will be compared to the properties of purified isolates (protein isolate, pure pectin, nanocellulose) used as a reference. • The study of the bio-performance of the two pharmaceutical forms produced in collaboration with the thesis project's partners for pharmaceutical aspects (LAGEPP and UMR MEDIS). These laboratories will undertake studies related to cell viability evaluation (i.e., the impact of the biopolymer on cell death) and mucoadhesive properties to ensure to ensure that the form is maintained at the site of absorption. In parallel, in vitro dissolution and release tests of the model active substance for an orally and cutaneous dosage form will be performed to determine their biopharmaceutical properties and assess their potential behavior in real environments (e.g. the gastrointestinal tract and skin). Based on the results of these studies, the thesis will focus on the study of the relations between the physico-chemical properties of the extracted biopolymers, the structural properties of the pharmaceutical forms produced, and their bio-performances. The multidisciplinarity and the approach adopted in this thesis aim to highlight the added-value of using biobased matrices in the (dermo)pharmaceutical fields and to identify the technological barriers to be overcome in order to improve process yields and pharmaceutical products performance. The results of the thesis work should allow for a first mapping of the processability of biobased matrices and their performance as a drug deliver depending on their composition and rheological properties. By selecting biomasses with contrasting properties, the thesis aims to develop non-specific knowledge that can be easily transferred to other raw materials and/or applications.