Caractérisation multi-omique pour la recherche de nouvelles signatures moléculaires prédictives d'infection respiratoire

Multi-omics profiling to establish new molecular signatures predictive of respiratory infection

• Auteur / Autrice : Hamid Hachemi
• Direction : Jean Armengaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 17/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LI2D - Laboratoire innovations technologiques pour la détection et le diagnostic - CEA Marcoule

Mots clés

Mots clés libres

Multi-omique

Infection respiratoire

Signatures moléculaires

Multi-omics

Respiratory infection

Molecular signatures

Résumé

Le défaut de régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) est l'agent causal de la mucoviscidose. En améliorant la fonction de la protéine CFTR défectueuse, les nouveaux modulateurs CFTR représentent une avancée significative dans la gestion de la maladie. Cependant, ces petites molécules ne restaurent pas l'expression de CFTR à un niveau normal et le traitement est à vie. De plus, il existe une variabilité de réponse entre les patients susceptibles de bénéficier de ces traitements. Afin de comprendre la dynamique des microorganismes de l'appareil respiratoire des patients atteints de mucoviscidose et leur impact sur l'efficacité de la thérapie, en collaboration avec le CRCM de Montpellier et avec le support de l'association 'Vaincre la Mucoviscidose', nous analysons le profil moléculaire par multi-omiques d'échantillons d'expectorations prélevés longitudinalement chez des patients débutant la nouvelle trithérapie Trikafta. Cette méthodologie permet une analyse poussée de la réponse de l'hôte et l'établissement des communautés microbiennes, tant en termes de structure taxonomique que de traits fonctionnels. A ce jour, alors que de nouveaux patients continuent d'être recrutés, la collecte de sputum est terminée pour 81 patients (5 points temporels, soit 405 échantillons déjà collectés). Dans ce cadre, l'objectif de la thèse de doctorat est d'analyser et d'intégrer les données multi-omiques et les paramètres cliniques associés pour identifier des prédicteurs (nature des signaux de spectrométrie, leurs intensités, et leur combinatoire) de l'efficacité du traitement et des infections respiratoires. Les signatures moléculaires prédictives potentielles seront confirmées à partir d'une cohorte spécifique de validation via des approches ciblées. En plus de contribuer à une meilleure compréhension des effets de la modulation de la fonction CFTR sur la physiologie des voies respiratoires de la mucoviscidose, en stimulant la découverte et la validation de biomarqueurs pour prédire l'efficacité de la thérapie et les infections respiratoires, ce projet de thèse ambitieux fournira des informations essentielles pour optimiser et personnaliser le traitement des patients atteints de mucoviscidose.

Defect in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is the causal agent of cystic fibrosis (CF). By improving the defective CFTR protein's function, the novel CFTR modulators represent a significant advance in CF management. However, these small molecules do not restore CFTR expression to normal levels and are life-long treatment. In addition, not all patients predicted to be responders might experience the expected benefit. To understand the impact of the CF airway microbiology on the therapy efficacy, in collaboration with the CRCM of Montpellier and with the support of 'Vaincre la Mucoviscidose', we are carrying out multi-omics profiling of sputum samples collected longitudinally from patients starting the newest triple combination therapy Trikafta. This methodoly allows for an in-depth analysis of human response, and the establishment of the microbial communities, both in terms of taxonomical structure and functional traits. To date, while new patients continue to be recruited, sputum collection has been completed for 81 patients (5-time points, 405 samples already collected). In this framework, the objective of this Ph.D is to analyse and integrate the recorded multi-omics data and clinical parameters to identify correlations and promising sputum predictors of therapy efficacy and respiratory infection. The shortlisted candidates/pathways will be confirmed in a validation cohort via targeted approaches. In addition to contributing to a better understanding of the effects of the modulation of CFTR proteins on CF airway physiology, by boosting the discovery and validation of molecular signatures predictive of therapy efficacy and respiratory infections, this ambitious Ph.D project will provide critical information for optimizing personal and precision medicine in CF treatment.