Étude de la relation structure-fonction des fibres de Purkinje dans les arythmies ventriculaires

Investigating the structure-function relationship of Purkinje fibres in ventricular arrhythmias

• Auteur / Autrice : Juliette Vahdat
• Direction : Lucile Miquerol, Julien Fromonot
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Biologie du Développement
• Date : Soutenance en 2025
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBDM - Institut de Biologie du Développement de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IBDM - Contrôle génétique du développement du cœur
• Jury : Président / Présidente : Laurent Fasano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucile Miquerol, Nathalie Gaborit, Julien Fromonot, Albano Meli, Nathalie Neyroud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Gaborit, Albano Meli

Mots clés

Mots clés libres

Fibres de Purkinje

Arythmies ventriculaires

Tbx5

Mdx

Jonction Purkinje-muscle

Purkinje fibers

Ventricular arrhythmias

Tbx5

Mdx

Purkinje-muscle junction

Résumé

Les arythmies ventriculaires, comme la fibrillation ventriculaire, sont responsables d'une grande part des décès par mort subite. Bien que les fibres de Purkinje (PF) soient impliquées dans ces arythmies, les mécanismes associés restent peu étudiés. Cette thèse explore l’implication des fibres de Purkinje dans les arythmies ventriculaires en analysant leurs caractéristiques électrophysiologiques et structurelles. L'hypothèse est que des anomalies dans le réseau de Purkinje survenant durant le développement embryonnaire représentent un facteur de risque majeur de mortalité dans les maladies cardiaques congénitales. Deux modèles murins génétiquement modifiés ont été utilisés comprenant soit une délétion du gène Tbx5, responsable du syndrome Holt-Oram, soit une délétion du gène de la dystrophine, responsable de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Chez l’Homme, ces deux pathologies sont associées à des arythmies ventriculaires. Les résultats montrent que la perte de Tbx5 altère la maturation des PF, réduit leur communication avec le myocarde et crée un environnement favorable aux arythmies. Dans le modèle DMD, bien que les PF ne dégénèrent pas, un remodelage myocardique perturbe la synchronisation ventriculaire et favorise les arythmies. En conclusion, ces travaux révèlent que les PF ne sont pas le site d’initiation des arythmies, mais qu’elles facilitent leur propagation par des défauts de conduction et de couplage avec le myocarde. La jonction Purkinje-muscle apparaît ainsi comme une région clé dans le maintien des arythmies. Ces résultats ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques ciblant ces zones critiques pour traiter les arythmies ventriculaires.

Ventricular arrhythmias, including ventricular fibrillation, account for a significant proportion of sudden cardiac deaths. Although the Purkinje fibers (PF) are implicated in the development of these arrhythmias, the associated mechanisms remain poorly understood. This thesis investigates the contribution of the Purkinje fibers to ventricular arrhythmias by studying their electrophysiological and structural characteristics. The hypothesis is that abnormalities in the Purkinje network during embryonic development represent a major risk factor for mortality in congenital heart disease. Two genetically modified mouse models were studied, one with a deletion of the Tbx5 gene, responsible for Holt-Oram syndrome, and the other with a deletion of the dystrophin gene, responsible for Duchenne muscular dystrophy (DMD). In humans, these two diseases are associated with ventricular arrhythmias. The results demonstrate that the loss of Tbx5 impairs the maturation of PF, reduces their communication with the myocardium, and creates a substrate that favors arrhythmias. In the DMD model, although PFs do not degenerate, myocardial remodelling disrupts ventricular synchronization and promotes arrhythmogenesis. In conclusion, this work shows that while PFs do not initiate arrhythmias, they play a key role in the propagation of arrhythmias through defects in conduction and coupling with the myocardium. Thus, the Purkinje-muscle junction might be considered critical for the maintenance of arrhythmias. These findings offer valuable insights into potential therapeutic strategies targeting these critical areas in the treatment of ventricular arrhythmias.