Étude de la structure et de la fonction des fibres de Purkinje chez les souris modèles murins de défauts de conduction cardiaque

Investigating the structure and function of the Purkinje fibers in mouse models of cardiac conduction defects

• Auteur / Autrice : Juliette Vahdat
• Direction : Lucile Miquerol, Julien Fromonot
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Biologie du Développement
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBDM - Institut de Biologie du Développement de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IBDM - Contrôle génétique du développement du cœur

Mots clés

Mots clés libres

Système de conduction ventriculaire

Arythmie

Fibres de Purkinje

Souris transgénique

Ventricular conduction system

Arrythmia

Purkinje fibers

Transgenic mice

Résumé

Le système de conduction cardiaque est responsable de l'initiation et de la coordination du rythme cardiaque. Le nœud sino-atrial, situé dans l'oreillette droite, est le pacemaker et est responsable de l'initiation de l'onde de dépolarisation. Une fois l'onde de dépolarisation initiée, elle se déplace vers le nœud auriculo-ventriculaire, situé à la base de l'oreillette droite. Il assure la liaison entre les oreillettes et les ventricules. Ensuite, l'onde de dépolarisation se propage à travers le faisceau de His, les branches gauche et droite du faisceau et les fibres de Purkinje (PF). La fonction du système de conduction ventriculaire (VCS) est de conduire rapidement l'onde de dépolarisation dans les deux ventricules afin qu'ils se contractent simultanément. La VCS se développe sous le contrôle d'un réseau de régulation génétique complexe composé de facteurs de transcription. De nombreuses maladies cardiaques congénitales, arythmiques ou non, peuvent être causées par un dysfonctionnement de leur régulation. Les cellules de Purkinje s'assemblent pour former un réseau complexe de fibres ellipsoïdales afin d'assurer une propagation rapide de l'activité électrique vers l'apex. La morphologie du réseau est donc importante pour la fonction cardiaque. Les cardiomyocytes PF et les cardiomyocytes contractiles se distinguent par les propriétés électriques de leur membrane. Les potentiels d'action se propagent trois fois plus vite dans les PF que dans les cardiomyocytes contractiles, en partie grâce à l'expression de jonctions lacunaires à haute conductivité, la Connexine-40 (Cx40) et la Connexine-43 (Cx43). Bien que les PF représentent une fraction minime du volume ventriculaire (1 à 2 %), on pense qu'elles provoquent une activation ectopique qui peut entraîner des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles dans les cœurs structurellement normaux et en particulier chez les patients souffrant d'une maladie cardiaque. En effet, l'hypoplasie et la dégénérescence des PF peuvent entraîner des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles. De plus, avec l'âge, l'atteinte cardiaque est inévitable dans certaines pathologies musculaires. C'est le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), dans laquelle les arythmies ventriculaires sont un facteur de risque élevé pour la mortalité des patients. L'objectif de ma thèse est d'étudier la structure et la fonction des fibres de Purkinje dans des modèles murins de défauts de conduction cardiaque.

The cardiac conduction system is responsible for the initiation and coordination of the heartbeat. The sino-atrial node, located in the right atrium, is the pacemaker and is responsible for initiating the depolarisation wave. Once the depolarisation wave is initiated, it travels to the atrioventricular node, located at the base of the right atrium. It provides the link between the atria and the ventricles. Then, the depolarisation wave propagates through the His bundle, left and right bundle branches and the Purkinje fibers (PF). The function of the ventricular conduction system (VCS) is to rapidly conduct the depolarisation wave into both ventricles so that they contract simultaneously. The VCS develops under the control of a complex gene regulatory network composed of transcription factors. Many congenital heart diseases, both arrhythmic and non-arrhythmic, can be caused by a dysfunction in their regulation. Purkinje cells assemble to form a complex network of ellipsoidal fibers to ensure rapid propagation of electrical activity to the apex. The morphology of the network is therefore important for cardiac function. PF and working cardiomyocytes are distinct by their electrical properties of the membrane. The action potentials propagate three times faster in the PF than in working cardiomyocytes, in part as a result of the expression of high conductance gap junctions Connexin-40 (Cx40) and Connexin-43 (Cx43). While PF represent a tiny fraction of the ventricular volume (1–2%), they are thought to cause ectopic activation that can lead to life-threatening ventricular arrhythmias in structurally normal hearts and particularly in patients with cardiac disease. In fact, hypoplasia and degeneration of the PF can lead to life-threatening ventricular arrhythmias. Moreover, with age, cardiac involvement is inevitable in some muscular pathologies. It is the case of the Duchenne muscular dystrophy (DMD), in which ventricular arrhythmias are a high-risk factor for patient mortality. The objective of my thesis is to investigate the structure and function of the Purkinje fibers in mouse models of cardiac conduction defects.