Étude du rôle de l'inflammation dans les maladies neurodégénératives grâces aux organoïdes cérébraux

Study of inflammation's implication in neurodegenerative disease onset using brain organoids

• Auteur / Autrice : Raphaël Touron
• Direction : Emmanuel Nivet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INP - Institut de Neurophysiopathologie

Mots clés

Mots clés libres

Organoïde

Astrocyte

Neuroinflammation

Immunosenescence

Inflammaging

Alzheimer

Organoid

Astrocyte

Neuroinflammation

Immunosenescence

Inflammaging

Alzheimer

Résumé

Les maladies neurodégénératives (MNDs) liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer, représentent un défi croissant pour la population mondiale qui est vieillissante. Les analyses post-mortem ont démontré de manière récurrente que la neuroinflammation est l'un des signes distinctifs accompagnant les processus neurodégénératifs 1. Mon projet de thèse propose de reconsidérer l'idée traditionnelle selon laquelle l'inflammation n'est qu'une conséquence des MNDs liées à l'âge. Ainsi, mon projet va chercher à explorer l'hypothèse selon laquelle l'inflammation pourrait également jouer un rôle causal/moteur dans le déclenchement et/ou le développement de MNDs, notamment via un dérèglement de l'activité astrocytaire lorsqu'il atteint un certain état de réactivité. En effet, les astrocytes et les neurones exercent des fonctions de coopération importantes pour leur survie et leur bon fonctionnement, et l'inflammation pourrait participer à une perturbation générale de cet axe neuroglial. Cette hypothèse, centrale à mon projet, repose sur deux observations clés : premièrement, le vieillissement, qui est le principal facteur de risque de nombreuses MNDs liées à l'âge, est associé à une activité immunitaire dérégulée connue sous le nom d'inflammaging2. Deuxièmement, les données cliniques, expérimentales et génétiques soulignent l'importance des cellules gliales, notamment la microglie et les astrocytes, qui jouent des rôles essentiels dans le maintien de l'homéostasie cérébrale et dans la réponse immunitaire, comme acteurs centraux dans de nombreuses MNDs3. Il est donc possible d'émettre l'hypothèse selon laquelle le vieillissement cérébral serait un état caractérisé par des dérèglements inflammatoires des cellules gliales, lesquels pourraient être la cause et/ou la conséquence d'altérations des fonctions gliales qui à leur tour vont causer un dysfonctionnement nerveux.

Neurodegenerative diseases (NDs), such as Alzheimer's, are a growing concern in our aging population, with neuroinflammation recognized as a hallmark of these conditions. Our study challenges the traditional view that inflammation is solely a consequence of neurodegeneration, proposing instead that it may also contribute to disease onset. Specifically, we hypothesize that neuroinflammatory episodes drive reactive astrocyte states that could predispose individuals to NDs. This hypothesis is grounded in three key observations: (1) Aging, the primary risk factor for NDs, is linked to immunosenescence, a dysregulated immune response; (2) Microglia and astrocytes, which play crucial roles in brain homeostasis and response to injury, are implicated in the pathogenesis of many NDs; and (3) Reactive astrocytes are known to contribute to neuronal dysfunction through impaired neuron-glia communication. To explore the role of human reactive astrocytes in NDs, we are using a 3D modeling platform with astrocyte-enriched cortical organoids derived from human iPSCs. These organoids are exposed to inflammatory stressors, allowing us to study the effects of acute, chronic, and repeated inflammatory episodes. We aim to monitor the emergence of neurodegenerative phenotypes and markers of accelerated aging. Additionally, we will create a transcriptomic atlas to capture dynamic astrocytic changes, including transcriptome alterations and epigenetic aging signatures, in a human-relevant 3D model of neuron-glia interactions.