Design et optimisation de nouvelles drogues naturelles impliquées dans la lutte contre la tuberculose

Design and optimization of new natural antituberculosis drugs

• Auteur / Autrice : Maximilien Fil
• Direction : Sandrine Alibert
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMBE Institut Méditerranéen de Biodiversité et d'Ecologie marine et continentale

Mots clés

Mots clés libres

Tuberculose

Filtre pharmacophorique

Chimie organique

Chimie thérapeutique

Drug Design

Tuberculosis

Pharmacophoric filter

Organic chemistry

Therapeutic chemistry

Drug Design

Résumé

Alors que plus de 2600 structures cristallines de protéines de Mycobacterium tuberculosis sont décrites dans la Protein Data Bank, seules environ 30 protéines majeures ont été identifiés comme étant impliqués dans la maladie. Le peu de protéines impliquées est un paramètre limitant pour l'identification de nouvelles molécules identifiées pour la conception de médicaments basée sur une approche type structure based Drug Design (basée sur la structure d'une protéine). En revanche, comme seuls 2 à 4 objectifs Mtb ont été validés avec un grand nombre de composés criblés à des fins médicamenteuses, une approche de conception de médicaments dite ligand based à partir d'un L'étude pharmacophore 3D semble plus pertinente dans ce contexte. Il consiste à construire des modèles 3D basés sur les caractéristiques des fragments moléculaires des ligands de cibles thérapeutiques Mtb validées. Des modèles de pharmacophores 3D fortement corrélés aux bioactivités, permettront de sélectionner des molécules d'intérêt contre Mtb sur la base de l'analyse structurelle complétée dans le profilage métabolomique de plantes guyanaises choisies (DFME, IMBE). Les Molécules contenant l'espace pharmacophorique désiré sera alors sélectionné pour une nouvelle étude des relations structure-activité (SAR) pour guider l'optimisation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) vers la production de candidats-médicaments phares. L'évaluation microbiologique se fera en collaboration avec l'équipe LBP (LISM, UMR 7255, Marseille). La thèse de doctorat s'articulera ainsi autour de quatre objectifs : • La sélection de caractéristiques chimiques actives à l'aide d'une approche de conception de médicaments basée sur des ligands pour générer des modèles de pharmacophore 3D pour chaque cible pertinente de la tuberculose • Le criblage virtuel de métabolomes végétaux sélectionnés parmi la flore locale de Guyane française (fractions et composés isolés) pour les sélections de hits sur le pharmacophore 3D généré des modèles • L'étude de druglikeness par une nouvelle approche SAR à partir des données microbiologiques des hits pour guider les optimisations PK/PD • Les pharmacomodulations pour optimiser les propriétés PK/PD du nouveau médicament principal synthétisé candidats Ces travaux de thèse s'inscrivent dans le cadre du projet ANR JCJC SONATA 341978 : Nouvelle stratégie dans le recherche d'agents antituberculeux naturels dans la flore de Guyane française.

While more than 2600 protein crystal structures of Mycobacterium tuberculosis (Mtb, the bacterium responsible for TB) are described in the Protein Data Bank, only ~30 major proteins have been identified to be involved in the disease [4]. This is therefore a limiting parameter for molecules identified by target structure-based drug design, which have no certainty of being active. In contrast, as just 2 to 4 Mtb targets have been validated with a large number of screened compounds for druggable purposes [5], a Ligand-Based Drug Design approach from a 3D pharmacophore study seems more relevant in this context. It consists in building 3D models based on molecular fragment characteristics of ligands from validated Mtb therapeutic targets. 3D pharmacophore models strongly correlated with bioactivities, will allow to select molecules of interest against Mtb based on the structural analysis completed in the metabolomic profiling study of chosen Guianese plants (DFME, IMBE). The compatibility of each generated 3D pharmacophore with the molecular features of identified SpM will be verified. Molecules containing the desired pharmacophore space will then be selected for a new structure-activity relationship (SAR) approach to guide pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) optimization toward lead drug candidate production. The microbiological evaluation will be done in collaboration with the LBP team (LISM, UMR 7255, Marseille). The doctoral thesis will thus focus on four objectives: • The selection of active chemical features using a ligand-based drug design approach to generate 3D pharmacophore models for each relevant TB target • The virtual screening of plant metabolome selected from the local flora of French Guiana (fractions and isolated compounds) for hit selections on the generated 3D pharmacophore models • The druglikeness study by a new SAR approach from microbiological data of the selected hits to guide PK/PD optimizations • The pharmacomodulations to optimize PK/PD properties of new synthesized lead drug candidates These thesis works are part of the ANR JCJC SONATA 341978 project: New strategy in the search for natural anti-tuberculosis agents from the flora of French Guyana. Candidate profile: Knowledge and skills in Drug Design are required for the in-silico study of molecular characteristics from a ligand-based drug design approach and structure activity relationships, as well as in synthesis strategies applied to bioactive molecules. Knowledge and skills in pharmacognosy and pharmacokinetics are a plus.