Caractérisation des plasmocytes et lymphocytes B mémoires (atypiques et bona fide) ainsi que de leurs précurseurs dans le centre germinatif après infection et vaccination

Characterization of memory plasma cells and B lymphocytes (atypical and bona fide) as well as their precursors in the germinal center after infection and vaccination

• Auteur / Autrice : Lucas Bremond
• Direction : Pierre Milpied
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CIML - Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CIML - Immunologie intégrative des lymphocytes B

Mots clés

Mots clés libres

Lymphocyte B mémoire

Centre germinatif

Cellule unique

Spécificité

Vaccination

Immunisation

Memory B cell

Germinal center

Single cell

Specificity

Vaccination

Immunization

Résumé

Au cours d'une infection, le système immunitaire monte une réponse protectrice visant à neutraliser le pathogène. Cette réponse immunitaire laissera derrière elle une protection à long terme sous la forme de cellules « mémoire » spécifiques du pathogène comme les lymphocytes B mémoire (Bmem) et les plasmocytes (PC). Les cellules mémoire permettent une réponse immunitaire plus rapide et efficace lors de la prochaine rencontre avec ce même pathogène, et sont donc responsables de la protection immunitaire conférée par la vaccination ou l'infection préalable. Les lymphocytes Bmem et PC proviennent de structures dédiées des organes lymphoïdes secondaires appelées centres germinatifs (« germinal center », GC). Dans les GC, les clones de lymphocytes B spécifiques de l'antigène suivent une dynamique fonctionnelle finement orchestrée pour se diviser, muter et sélectionner les lymphocytes B ayant fixé l'antigène avec leur récepteur « B cell receptor » (BCR) selon une haute affinité. Les lymphocytes B du GC sélectionnés peuvent soit entrer à nouveau dans un cycle de mutation et de sélection, soit se différencier en lymphocytes Bmem et plasmocytes (PC) tous deux à longue durée de vie1. Nous avons récemment identifié, après infection par le virus de la grippe dans un modèle murin, une population de lymphocytes Bmem «bystander», correspondant à des lymphocytes Bmem résidant dans les poumons et organes lymphoïdes secondaires qui ne montrent aucune spécificité vis-à-vis des antigènes de la grippe malgré une infection préalable2. Certaines données préliminaires nous amènent à postuler que des plasmocytes « bystander » sont aussi produits dans les GC après infection ou vaccination. Ici, nous proposons de caractériser les étapes de différenciation de ces nouvelles populations Bmem et PC « bystander » du moment de leur production dans les GC, et d'identifier les spécificités antigéniques de ces cellules qui ne reconnaissent pas l'antigène exogène introduit par l'infection ou la vaccination. Nous utiliserons un large panel de méthodes intégratives à haute résolution (FB5P-seq, spatial-AIRR-seq, PhIP-seq, cytométrie en flux) dans des modèles murins de vaccination et d'infection. Notre projet permettra, à travers la caractérisation de ces nouvelles populations cellulaires, une meilleure compréhension des réponses immunitaires impliquées dans la génération d'une mémoire immunitaire protectrice.

During an infection, the immune system mounts a protective response aimed at neutralizing the pathogen. This immune response will leave behind long-term protection in the form of pathogen-specific “memory” cells such as memory B lymphocytes (Bmem) and plasma cells (PC). Memory cells enable a more rapid and effective immune response when next encountered with the same pathogen, and are therefore responsible for the immune protection conferred by vaccination or prior infection. Bmem and PC cells originate from dedicated structures in secondary lymphoid organs called germinal centers (GC). In GCs, antigen-specific B cell clones follow a finely orchestrated functional dynamic to divide, mutate and select B cells that have bound the antigen with their high affinity B cell receptor (BCR). Selected GC B cells can either reenter a cycle of mutation and selection or differentiate into Bmem cells and plasma cells (PCs), both of which are long-lived1. We have recently identified, after infection with the influenza virus in a mouse model, a population of “bystander” Bmem lymphocytes, corresponding to Bmem lymphocytes residing in the lungs and secondary lymphoid organs which show no specificity for influenza antigens despite prior infection2. Some preliminary data lead us to postulate that “bystander” plasma cells are also produced in GCs after infection or vaccination. Here, we propose to characterize the differentiation steps of these new “bystander” Bmem and PC populations from the time of their production in GCs, and to identify the antigenic specificities of these cells that do not recognize the exogenous antigen introduced by infection or vaccination. We will use a large panel of high-resolution integrative methods (FB5P-seq, spatial-AIRR-seq, PhIP-seq, flow cytometry) in mouse models of vaccination and infection. Our project will allow, through the characterization of these new cell populations, a better understanding of the immune responses involved in the generation of a protective immune memory.