Complexes bioinspirés confinés : se rapprocher de la réactivité et des propriétés de reconnaissance moléculaire des métalloenzymes

Bioinspired confined complexes : approaching the reactivity and molecular recognition properties of metalloenzymes

• Auteur / Autrice : Anna Baidiuk
• Direction : Cédric Colomban, Alexandre Martinez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 18/12/2025
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences Chimiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ISM2 - Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : ChiroSciences
• Jury : Président / Présidente : Olga Iranzo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Martinez, Zakaria Halime, Miquel Costas, Valérie Heitz, Cédric Colomban
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Zakaria Halime, Miquel Costas

Mots clés

Mots clés libres

Chimie Supramoléculaire

Cages Organiques Covalentes

Catalyse Bioinspirée en Milieu Confiné

Reconnaissance Moléculaire

Supramolecular Chemistry

Covalent Organic Cages

Bioinspired Confined Catalysis

Molecular recognition

Résumé

Les métalloenzymes sont des catalyseurs naturels remarquablement efficaces et réalisant des transformations chimiques très difficiles, en conditions ambiantes. Ces systèmes, formés au cours de milliards d’années d’évolution, sont une source d’inspiration précieuse pour la communauté scientifique. Des efforts importants ont été déployés pour concevoir des complexes artificiels à petites molécules capables de reproduire (i) la réactivité et (ii) les propriétés de reconnaissance moléculaire des métalloenzymes. Dans ce contexte, ce projet de thèse s’intéresse au développement de complexes bioinspirés de type cage, dans lesquels un site actif métallique est piégé au sein d’une cavité hydrophobe reproduisant la poche enzymatique. Cette architecture présente des avantages majeurs en ce qui concerne (i) le positionnement du substrat et la libération du produit, (ii) la protection du site actif ainsi que le contrôle de sa nucléarité, et (iii) la stabilisation et l’étude d’intermédiaires réactionnels clés. La première partie de ce manuscrit propose une revue détaillée de la littérature consacrée aux catalyseurs et aux récepteurs moléculaires bioinspirés de type cage, avec un accent particulier mis sur les cages de type hémicryptophane. Par la suite, trois nouvelles architectures de cages moléculaires covalentes, se distinguant par la nature de leurs sites de coordination métalliques, sont présentées. Les complexes de cuivre issus des hémicryptophanes à base de tris(2-pyridylméthyl)amine ont été examinés en tant que catalyseurs d’activation de l’O2 pour la fonctionnalisation des liaisons C–H sous irradiation. Pour la première fois, un changement de réactivité des espèces Cu–O2, induit par la lumière, a été mis en évidence. De plus, les premieres cages à base de métallocorrole ont été obtenus. Ces dernières possèdent des propriétés de reconnaissance moléculaire remarquables et permettant de se rapprocher des récepteurs biologiques. La cavité de ces cages, en plus d’être de faible symétrie, est capable de changer de conformation en présence d’un invité, permettant d’encapsuler et de libérer des invités fullerènes sur demande. Enfin, une cage cryptophane, fonctionnalisée par le motif de coordination biologique tris-imidazole, a été préparée, et ses propriétés de complexation ont été explorées.

Metalloenzymes are highly efficient and selective natural catalysts capable of performing challenging chemical transformations under mild conditions. Shaped by billions of years of evolution, these systems provide a rich source of inspiration for the scientific community. Considerable effort has been devoted to designing small-molecule artificial complexes capable of mimicking (i) reactivity, and (ii) molecular recognition properties of metalloenzymes. In this context, the present work focuses on developing bioinspired cage-type complexes that confine a catalytically-active metal site within a hydrophobic cavity reproducing the enzymatic binding pocket. This architecture offers significant advantages for (i) substrate positioning and product release, (ii) protection of the active site and control of its nuclearity, and (iii) stabilization and study of key reaction intermediates. The first part of this manuscript is devoted to the comprehensive literature review on bioinspired catalyst and molecular caged receptors, with particular emphasis on hemicryptophane cages. Subsequently, three novel covalent molecular cage designs, differing in the nature of their metal-binding sites, are introduced. The copper complexes of tris(2-pyridylmethyl)amine-based hemicryptophanes were studied as O2-activating catalysts for C-H bond functionalization under irradiation. An unusual light-induced reactivity switch of biologically relevant Cu-O2 species was discovered. Furthermore, the first metallocorrole-based hemicryptophanes were successfully synthesized, and their molecular recognition properties were studied. It was found that this cage features a guest- and pH-responsive shapeshifting cavity allowing for on-demand encapsulation and release of fullerene guests within a conformationally adaptive and low-symmetrical molecular pocket. Finally, a cryptophane cage endohedrally-functionalized with an imidazole coordination motif was prepared, and preliminary studies of its metal complexation properties were carried out.