Nouvelle méthodologie pour l'analyse de disaccharides par la technique nanopore : Utilisation de molécules hybrides

New methodology for the analysis of disaccharides by nanopore technique : Usage of hybrid molecules

• Auteur / Autrice : Guillaume Blondy
• Direction : Christine Le narvor
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Méthodologie, Synthèse et Molécules Thérapeutiques
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Glycosciences

Diversité moléculaire

Synthèse organique

Nanopores

Interface Chimie-Biologie

Glycosciences

Nanopores

Organic synthesis

Chemical Biology

Molecular diversity

Résumé

Les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des polysaccharides linéaires et sulfatés, dont le plus connu est l'héparine. Ils interagissent spécifiquement avec de nombreuses protéines et modulent leur activité biologique. Ils sont constitués par la répétition d'un motif disaccharidique de base comportant un acide uronique lié à un 2-amino-sucre. Une diversité moléculaire considérable, provient de l'existence de divers motifs de O- et/ou N-sulfatation ainsi que de motifs d'épimérisation au niveau de l'acide uronique. Ces différents motifs permettent d'établir des interactions spécifiques avec des protéines cibles en fonction des besoins de la cellule. Définir les séquences exactes impliquées dans ces interactions, nécessite : - d'avoir des molécules parfaitement définies. Ce que seule la synthèse chimique permet d'obtenir. Le groupe GAGs a développé une stratégie efficace de synthèse de ce type de composés. - de pouvoir avoir une signature spécifique pour chaque molécule. Les premiers résultats obtenus par le groupe des Dr Régis Daniel et Jérôme Mathé avec une approche analytique utilisant des nanopores, utilisée pour le séquençage de l'ADN depuis plus de 20 ans, ont permis de différencier des séquences d'oligosaccharides en fonction de leur longueur, du type d'unités constitutives disaccharidiques, du type de liaisons et des différentes modifications distribuées le long de la chaîne. L'objectif du projet sera : - d'appliquer cette technique à l'étude de la diversité moléculaire des héparanes sulfate en enrichissant la librairie de composés déjà existante au sein du groupe « Gag ». - d'élargir la technique à l'étude d'interactions avec des protéines.

Glycosaminoglycans (GAGs) are linear, sulfated polysaccharides in which a basic disaccharide (dp2) is repeated throughout the chain. Three types of GAGs are found at the cell surface and in the extracellular matrix: Heparan Sulfate(HS), Chondroitin Sulfate (CS), Dermatan Sulfate (DS). GAGs are amongst the most negatively charged biopolymers and possess one of the highest potentials for structural variations. This is especially true for HS whose regulated biosynthesis allows generating up to 48 dp2 forms displaying different sulfation and epimerization patterns, allowing the HS chains to interact with more than 500 proteins and to modulate, often with high specificity, their biological activities. To define the exact sequences involved in these interactions implies : - To get fully determined molecules. That can only be accomplished by chemical synthesis. The GAGs group has developed an efficient strategy for the synthesis of such compounds. - To get a unique signature per molecule. The first results obtained by the group of Drs. Régis Daniel and Jérôme Mathé with an analytical approach using nanopores, show that oligosaccharide sequences can be distinguished on the basis of their length, the type of disaccharide constituent units, the type of linkages, and the different modifications distributed along the chain. The objective of the project will be : - to extend the technique to the study of the molecular diversity of heparan sulphates by increasing the library of compounds already available in the 'Gag' group. - to broaden the technique to the study of interactions with proteins.