Modélisation d'un modèle de la stéatose hépatique à partir d'iPSC à des fins de thérapies cellulaires et de criblages therapeutiques.

Creation of an innovative human iPSC derived functional hepatic organoid design to accurately model Non-Alcoholic SteatoHepatitis (NASH) for the testing of cell therapies and therapeutic screening.

• Auteur / Autrice : Mikael Magnano
• Direction : Jean-Marc Lemaitre, Ollivier Milhavet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Genome and stem cell plasticity in development and ageing.

Mots clés

Mots clés libres

IPSC

Organoïdes

Stéato-hépatite non alcoolique (NASH)

Vieillissement

Médecine régénérative

Syndrome progéroïde

IPSC

Organoids

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

Aging

Regenerative medicine

Progeroid syndrome

Résumé

Le foie est connu pour jouer un rôle central dans le maintien des fonctions essentielles chez l'homme, allant de l'homéostasie acido-basique au maintien de l'immunité en passant par divers rôles métaboliques de stockage, synthèse et transformation, et détoxification. Il est également reconnu que le vieillissement chez l'homme peut avoir pour conséquence une diminution des fonctions hépatiques, associée à une augmentation de pathologies touchant le foie. Une des pathologies les plus communes touchant un tiers de la population mondiale est la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD ou non alcoholic fatty liver disease), pouvant évoluer en stéato-hépatite non alcoolique (NASH ou non alcoholic steatohepatitis), qui correspond à la forme agressive de la maladie, caractérisée par l'accumulation de triglycérides dans le foie favorisant inflammation locale, le stress et l'accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution vers la cirrhose et ses complications. . Il est avéré que l'apparition de cette pathologie est prédominante chez la population âgée ainsi que les personnes atteintes de syndromes progéroïdes. Dans quelle mesure l'évolution de cette pathologie est favorisée par le vieillissement qu'il soit physiologique ou accéléré ? Est-ce que des marques du vieillissement cellulaire, comme par exemple, la sénescence ou les altérations épigénétiques y sont associées ? Est-ce que des stratégies actuelles ciblant ces marques comme les sénothérapies ou la reprogrammation épigénétique pourraient freiner ou réverser l'évolution de la pathologie ? Aujourd'hui il est possible d'envisager de modéliser cette pathologie in vitro en créant un modèle de stéatose hépatique non alcoolique via la création d'organoïdes hépatiques dérivés d'iPSC humaines. En conséquence, ce projet de thèse CIFRE propose de mettre en place un modèle d'organoïdes hépatiques dérivés d'iPSC humaines, de phénotypes sains ou de type syndrome progéroïde, afin d'élucider les mécanismes clefs impliqués dans l'évolution de cette pathologie et identifier des cibles pour prévenir ou réverser les altérations cellulaires et fonctionnelles de cet organe essentiel.

The liver is known to play a central role in the maintenance of essential functions in humans, ranging from PH homeostasis to the maintenance of immunity, via various metabolic processes involved in storage, synthesis and transformation, and detoxification. It is also recognized that aging in humans can result in a decrease in liver functionality, associated with an increased incidence of liver centric pathologies. One of the most common pathologies affecting a third of the world's population is non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which when left unchecked can evolve into non-alcoholic steatohepatitis (NASH), the aggressive form of the disease characterized by triglyceride accumulation in the liver leading to local inflammation, stress and fibrosis accumulation in the liver parenchyma, with progression to cirrhosis and its associated complications. The onset of this pathology has been shown to be predominant in the elderly, as well as in individuals suffering from progeroid syndromes. To what extent is the evolution of this pathology favoured by aging, whether the latter is physiological or accelerated? Are the hallmarks of cellular aging, such as senescence or epigenetic alterations, associated with NASH? Could current rejuvenation strategies targeting these markers, such as senotherapy or epigenetic reprogramming, slow down or reverse the progression of the pathology? Today, through the possibility of providing an accurate in vitro model of this pathology via the creation of functional liver organoids derived from human iPSCs, we have the means to investigate those inquiries. Accordingly, this CIFRE thesis project proposes to set up a model of human iPSC-derived liver organoids, with healthy or progeroid syndrome-like phenotypes, in order to elucidate the key mechanisms involved in the evolution of this pathology and identify potential targets to prevent or reverse cellular and functional alterations of this essential organ.