Rôle des protéines arginine méthyltransférases dans l'invasion des cellules de cancer du sein triple-négatifs

Characterizing the role of protein arginine methyltransferases on the invasive properties of triple-negative breast cancer cells

• Auteur / Autrice : Léa Surcouf
• Direction : Thierry Dubois
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 16/10/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de Recherche Translationnelle
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cancer du sein

Métastase

Méthylation des protéines

Matrice extracellulaire

Invasion

Protéines arginine méthyltransférases

Protein arginine methyltransferases

Extracellular matrix

Metastasis

Invasion

Protein methylation

Breast cancer

Résumé

Le cancer du sein triple-négatifs (TNBC) est le cancer du sein le plus agressif en raison du risque plus élevé de rechutes et de former des métastases par rapport aux autres cancers du sein. Identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour prévenir la récidive et la dissémination de la tumeur est indispensable pour traiter les patientes avec un cancer TNBC. L'objectif de notre laboratoire est de mieux comprendre la pathologie moléculaire du cancer TNBC pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques, afin d'éviter rechutes et métastases. Nous analysons le rôle d'enzymes catalysant des modifications post-traductionnelles, qui sont surexprimées/activées dans le cancer TNBC par rapport au tissu mammaire normal. Depuis quelques années, notre laboratoire évalue le potentiel thérapeutique d'inhiber certaines protéines arginine méthyltransférases (PRMTs) en combinaison avec des thérapies utilisées en clinique pour traiter les patientes atteintes d'un cancer TNBC. La méthylation des arginines est une modification post-traductionnelle, aussi courante que la phosphorylation, qui est catalysée par les 9 membres de la famille PRMT (PRMT1-9). En méthylant des histones et d'autres protéines, ces enzymes régulent de nombreuses fonctions cellulaires comme la transcription, l'épissage alternatif, la réparation des dommages à l'ADN, et les voies de signalisation. Certaines PRMTs sont surexprimées dans diverses pathologies, dont les cancers, et émergent comme des cibles thérapeutiques prometteuses. Des inhibiteurs spécifiques des PRMTs ont été récemment développés, ceux ciblant PRMT5 sont en cours d'évaluation dans des essais cliniques. Nous avons montré que PRMT5 est une cible thérapeutique intéressante pour les cancers TNBC. Nous avons constaté qu'une forte expression de PRMT5 (ARNm) est associée à un mauvais pronostic dans les cancers TNBC et plus particulièrement dans le sous-type « mesenchymal » qui a des capacités invasives plus élevées par rapport aux autres TNBC. Nous avons montré que l'inhibition de PRMT5 entraîne la mort des cellules TNBC et retarde la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe dérivée de patientes TNBC (PDX TNBC). Nous avons également montré que l'inhibition de PRMT5 cible la population de cellules souches du cancer du sein, qui est associée à la résistance aux médicaments, suggérant que la combinaison d'inhibiteurs anti-PRMT5 et de chimiothérapies pourrait empêcher la rechute. Nous avons en effet constaté qu'il y a un bénéfice thérapeutique à inhiber PRMT5 avec certaines chimiothérapies, en particulier le cisplatine. Nous avons caractérisé l'interactome de PRMT5 dans les cellules TNBC pour mieux comprendre ses fonctions cellulaires. Nous avons remarqué que certains partenaires potentiels de PRMT5 sont impliqués dans la dégradation de la matrice extracellulaire, suggérant que PRMT5 pourrait réguler l'invasion. Ces résultats sont en accord avec ceux rapportant PRMT5 comme étant une protéine favorisant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et nécessaire à la migration et à l'invasion des cellules tumorales. Nos résultats récents démontrent que l'activité de PRMT5 est nécessaire à la dégradation de la gélatine par les cellules TNBC mésenchymateuses. Cela implique que la méthylation des arginines de certains composants des invadopodes (structures cellulaires médiant la dégradation de l'ECM) par PRMT5 est une condition préalable à la formation et/ou à l'activité des invadopodes. Le programme proposé est basé sur ces nouveaux résultats, très pertinents dans le contexte du cancer TNBC, qui est associé à un potentiel métastatique élevé. Le programme vise à comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu en identifiant les composants des invadopodes méthylés par PRMT5, et à démontrer que leur méthylation est nécessaire à la formation/activité des invadopodes. D'un point de vue translationnel, le programme ambitionne d'évaluer les conséquences de l'inhibition de PRMT5 sur la dissémination tumorale dans des modèles PDX TNBC. Ce programme pourrait ainsi démontrer que l'inhibition de PRMT5 pourrait non seulement ralentir la croissance de la tumeur primaire, comme déjà montré, mais aussi l'apparition (ou la croissance) des métastases.

Triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subgroup due to higher risk of relapses and metastatic foci compared to the other breast cancer subgroups. Discovering new therapeutic strategies for TNBC patients to prevent tumor relapse and dissemination remains a priority in oncology. The objective of our laboratory is to better understand the molecular pathology of TNBC to propose new therapeutic avenues, to avoid relapses and metastatic dissemination. We analyze the role of enzymes catalyzing post-translational modifications, overexpressed/activated in TNBC compared to normal breast tissue. After focusing on protein kinases, our laboratory is currently evaluating the therapeutic potential of targeting certain protein arginine methyltransferases (PRMTs) in combination with therapies used in clinics to treat TNBC patients. Arginine methylation is a post-translational modification, as common as phosphorylation, which is catalyzed by the 9 members of the PRMT family (PRMT1-9). By methylating histones and “non-histone” proteins, these enzymes regulate transcription, pre-mRNA splicing, DNA damage repair, stemness properties, and signaling pathways. Some PRMTs are overexpressed in various pathologies including cancers and are emerging as attractive therapeutic targets. Specific inhibitors of PRMTs have recently been developed, those targeting PRMT5 are currently being evaluated in clinical trials. We have reported that PRMT5 is a potential target for TNBC. Indeed, we found that high levels of PRMT5 mRNA are associated with poor prognosis in TNBC and more specifically in the mesenchymal subtype of TNBC, displaying higher invasive capabilities than non-mesenchymal TNBC. We have reported that PRMT5 inhibition leads to TNBC cell death, and delays tumor growth in a TNBC patient-derived xenograft (PDX) model. We also showed that PRMT5 inhibition targets the breast cancer stem cell population, which is associated to drug resistance, suggesting that combining PRMT5 inhibitors and chemotherapies may impairs relapses. Indeed, we found that there is a therapeutic benefit in inhibiting PRMT5 with certain chemotherapies such as cisplatin. We have unveiled the interactome of PRMT5 in TNBC cells to better understand its cellular functions. We noticed that some potential PRMT5 partners are involved in extracellular matrix (ECM) degradation, suggesting that PRMT5 could regulate invasion. These findings are in line with those describing PRMT5 as a protein promoting epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and required for migration and invasion in tumor cells. Our recent results demonstrate that PRMT5 activity is required for gelatin degradation by mesenchymal TNBC cells. This strongly suggests that arginine methylation of some components of invadopodia (cellular structure mediating ECM degradation) by PRMT5 is a prerequisite for invadopodia formation and/or activity. The proposed program is based on these new results, highly relevant for TNBC, which is associated with high metastatic potential. The program aims to understand the underlying molecular mechanisms by identifying the invadopodia components that are methylated by PRMT5, and to demonstrate that their methylation is required for invadopodia formation/activity. At a translational level, the program aims to evaluate whether PRTM5 inhibition impairs/delays tumor dissemination in TNBC PDX models. This program may therefore demonstrate that targeting PRMT5, not only impairs the growth of the primary tumor as shown by our group and others, but also the formation (or growth) of metastases.