Caractérisation des sous-populations de lymphocytes T résidents mémoires dans les métastases hépatiques de cancer colorectaux

Caracterisation of tissue resident memory T cells heterogeneity in colorectal cancer liver metastasis

• Auteur / Autrice : Emilien Laloy
• Direction : Zaher Lakkis, Syrine Abdeljaoued
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)

Mots clés

Mots clés libres

Lymphocytes T résidents mémoires

Immunothérapie

Cancer colorectal

Tissue resident memory T cells

Immunotherapy

Colorectal cancer

Résumé

Les TRM sont situés principalement dans les tissus et sont caractérisés par l'expression de marqueurs de résidence tissulaire tels que le CD103, le CD69 et le CXCR6. Il a été largement démontré que les TRM représentent une population prépondérante des lymphocytes T infiltrant les tumeurs (jusqu'à 30%). Récemment, il a été mis en évidence que la signature TRM est un meilleur indicateur du pronostic des patients que la signature CD8 dans le cancer. En raison de leurs capacités fonctionnelles et cytotoxiques les TRM apparaissent comme étant une cible thérapeutique pertinente. Une hétérogénéité phénotypique inter et intra-organe a été également retrouvée. En effet, le microenvironnement tumoral (MET) semble être un facteur clé dans la différenciation des TRM induisant cette hétérogénéité phénotypique observée. Vu que les TRM infiltrant les métastases hépatiques des cancers colorectaux (CRC) n'ont jamais été caractérisés, dans ce projet de thèse nous allons : 1) Caractériser les sous-populations de TRM CD4 et CD8 infiltrant le MET des métastases hépatiques des CRC à l'échelle de la cellule unique (single cell RNAseq-TCRseq) et les corréler au pronostic des patients. 2) Caractériser les fonctions des sous-populations de TRM CD8 et CD4 intra-tumoraux. 3) Étudier l'impact du MET et essentiellement du TGF-β sur la réponse antitumorale des TRM dans les métastases hépatiques des CRC.

Tissue-resident memory T cells (TRM) are defined as non-circulating memory cells that have been reported in several human tissues. Various studies demonstrated a core transcriptional residency program of TRM cells characterized by high expression of adhesion and retention biomarkers such as CD103, CD69 and CXCR6. TRM cells are endowed with increased functionality and cytotoxicity compared to non-TRM. Due to their efficacity and long-term persistence, TRM cells are gaining the researcher's attention being considered as one of the most promising therapeutic strategies for solid tumors combined with checkpoint inhibitors. Recent studies showed that the tumor microenvironment (TME) might shape TRM cells differentiation and functionality. Since little is known about colorectal cancer (CRC) liver metastasis infiltrating TRM cells, in this thesis project, we sought to: 1) Exhaustively characterize CD4 and CD8 TRM cells subpopulations at the single cell level (scRNAseq-TCRseq) and correlate them with patient's prognosis. 2) Investigate CD8 and CD4 TRM cells subpopulations functionality and tumor reactivity. 3) Study the impact of the TME in general and TGF-β specifically on TRM cells differentiation and anti-tumor response in CRC liver metastasis.