Modèle de mélange bayésien pour la déconvolution de proportions cellulaires à partir de données transcriptomiques en masse

Non-parametric Bayesian mixture modeling applied to cell type deconvolution from bulk transcriptomic RNA-seq data

• Auteur / Autrice : Annesh Pal
• Direction : Boris Hejblum, Rodolphe Thiebaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Biostatistiques
• Date : Inscription en doctorat le 16/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E10 - Statistics in Systems biology and Translational Medicine_SISTM

Mots clés

Mots clés libres

Classification adaptative

Bayésien non-parametrique

Déconvolution cellulaire

Modèles de mélange

Données RNA-seq

Essais vaccinaux

Adaptive Clustering

Bayesian non-parametrics

Cell-type deconvolution

Mixture models

RNA-seq data

Vaccine trials

Résumé

Titre : Modèle de mélange bayésien pour la déconvolution de proportions cellulaires à partir de données transcriptomiques en masse Problème, objet de la recherche, originalité du travail : Les essais de vaccins de phase précoce se caractérisent par de petites tailles d'échantillons. Cependant, ils présentent de plus en plus de mesures de données moléculaires de haute dimension, révélant les mécanismes d'immunogénicité et la réponse cellulaire sous-jacente déterminant l'effet du vaccin. Nous nous proposons de développer de nouvelles méthodes pour i) inférer l'abondance des populations cellulaires à partir de données transcriptomiques globales, ii) prédire l'imunogénécité du vaccin en fonction de ces prédictions, et iii) évaluer la qualité de ces abondances inférées comme marqueurs de substitution. En utilisant le cadre de la classification adaptative, nous souhaitons proposer une nouvelle méthode adaptative supervisée novatrice pour l'analyse discriminante de données de grande dimension tout en étant robuste à l'apparition de classes non observées dans l'échantillon d'apprentissage. Objectifs & hypothèses : Nous proposerons un nouveau modèle bayésien non-paramétrique pour le clustering de données de comptage. Compte tenu de la redondance de l'information entre les données de transcriptomiques et les données d'abondance cellulaire, une approche supervisée à visée predictive sera proposée. Enfin, nous quantifierons si l'effet d'une intervention peut être médié par ces prédictions. Enfin, nous evaluerons la qualité de marqueur de substitution des prédictions des populations cellulaires ainsi obtenues. Méthodes : En utilisant le cadre de la classification adaptative, nous souhaitons proposer une nouvelle méthode adaptative supervisée novatrice pour l'analyse discriminante de données de haute dimension tout en étant robuste à l'apparition de classes non observées dans l'ensemble d'apprentissage. Les données de RNA-seq étant souvent modélisées avec des distributions binomiales négatives, nous proposerons un modèle de mélange à processus de Dirichlet pour ces distributions. Ce modèle suppose un nombre de classes potentiellement infini (avec un nombre fini de classes non vides), permettant ainsi la découverte de nouvelles classes. Une procédure d'estimation variationnelle sera utilisée pour mitiger l'impact de la grande dimension sur le coût computationnel. Résultats attendus : La méthode proposée comblera les lacunes des méthodes actuellement en pointe pour l'inférence de la proportion de populations cellulaires à partir de l'expression génique. Ce travail sera diffusé dans des articles publiés dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture, et sera accompagné du développement d'un logiciel en R pour assurer son adoption par la communauté scientifique. Étapes opérationnelles et calendrier de la recherche : La première année sera consacrée à une revue de la littérature et à une comparaison approfondie des forces et des faiblesses des méthodoes existantes. La deuxième année se concentrera sur le développement et la mise en œuvre d'une nouvelle approche de classification adaptative bayésienne non-paramétrique. La troisième année, la méthode sera appliquée à la sous-étude immunologique intégrée dans COVERAGE (essai clinique randomisé de phase 3 évaluant plusieurs stratégies de traitement contre la COVID-19), ainsi qu'à PREVACUP (essai clinique randomisé évaluant trois stratégies de vaccination différentes contre Ebola). Insertion du projet dans des collectifs de recherche (nationaux ou internationaux, partenariats, etc.) et rôle du candidat : L'équipe SISTM collabore étroitement avec le Vaccine Research Institute (LabEx), ce qui lui donne un accès précieux aux données générées lors des essais cliniques et des études immunologiques menées par le VRI. De plus, une collaboration active existe avec Lynn Lin sur le développement de méthodes bayésiennes pour l'analyse de données cellulaires à haut débit.

Title : Non-parametric Bayesian mixture modeling applied to cell type deconvolution from bulk transcriptomic RNA-seq data Problem, purpose of the research & originality of the work : Early phase vaccine trials are characterized by small sample sizes. Yet, they increasingly feature high-dimensional molecular data measurements, uncovering immunogenicity mechanisms and underlying cellular response determining vaccine effect. We set to develop new methods for i) inferring cellular population abundance from bulk transcriptomics, ii) predicting outcomes according to these correlated high dimensional data, and iii) evaluate surrogacy for high-dimensional gene expression. Using the framework of adaptive classification, we wish to propose a novel adaptive supervised method for discriminant analysis of high-dimensional data while robust to the occurrence of classes not observed in the learning set. Objectives & hypotheses : We will propose a new semi-parametric Bayesian mixture model for count data (RNA-seq data are often modelled with negative binomial distributions), using Dirichlet process prior with negative binomial kernels. Considering the redundancy of information between the two high-dimensional sets of variables, a supervised approach will also be proposed to predict future clinical outcomes. Finally, we will leverage novel statistical methodology to quantify how much of an intervention effect on a continuous outcome can be mediated by such a large set of high-dimensional measures. Methods : Using the framework of adaptive classification, we wish to propose a novel adaptive supervised method for discriminant analysis of high-dimensional data while robust to the occurrence of classes not observed in the learning set. RNA-seq data are often modeled with negative binomial distributions, and we will propose a Dirichlet process mixture model for such kernel distributions. This model assumes a potentially infinite mixture model (with a finite number of non empty clusters), thus allowing the discovery of new mixture components. Variational estimation procedure will be used to tackle the high dimensionality of gene expression data. Expected results : The proposed method will effectively solve the current shortcomings in state- of- the-art methods for cell population proportion inference from gene expression. This work will be disseminated in articles published in international scientific journals with a review committee, and accompanied by efficient software development in R to ensure uptake in the scientific community. Operational stages and timetable of the research : The first year will be devoted to perform literature review and extensively compare the strengths and weaknesses of state-of-the-art methodologies. The second year will focus on the development and implementation of a new non-parametric Bayesian adaptive clustering approach. In the third year, the method will be applied in the Immunological sub-study embedded within COVERAGE (adaptive phase 3 randomized clinical trial evaluating several treatments strategies against COVID-19) and PREVACUP (a randomized clinical trial evaluating three different vaccine strategies against Ebola virus disease). Integration of the project into collective research programs (national or international partnerships, etc.) and the candidate's role : The SISTM team works closely with the Vaccine Research Institute (LabEx), thus having valuable access to the data generated during clinical trials and immunological studies conducted by the VRI. In addition, an active collaboration exists with Lynn Lin on the development of Bayesian methods for analysing high-throughput cellular data.