Caractérisation et rôle des cellules myéloides pro-tumorales dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Microenvironnement circulant et métastases

Characterization and role of tumor-promoting myeloid cells in non-small cell lung cancers. Circulating tumor microenvironment and metastasis

• Auteur / Autrice : Mathilde Madery
• Direction : Nicolas Larmonier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie du cancer
• Date : Inscription en doctorat le 15/11/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunology of cancer and inflammatory diseases

Mots clés

Mots clés libres

Metastases

Cancers du poumon

Oncoimmunologie

Cellules myéloides suppressives

Immunosuppressive myeloid cells

Non-small cell lung cancers

Oncoimmunology

Metastasis

Résumé

Depuis plusieurs années les succès cliniques de plusieurs immunothérapies anti-tumorales telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD1, anti-CTLA4 par exemple) ou les lymphocytes T CAR génétiquement modifiés, ont révolutionné le traitement des cancers et la prise en charge des patients en oncologie. Le but de ces approches est de stimuler, d'induire ou de restaurer les mécanismes de l'immunité anti-tumorale protectrice conduisant à la reconnaissance et à l'élimination spécifique des cellules tumorales. Cependant, même si des réponses cliniques et des rémissions complètes à long terme ont été être obtenues dans plusieurs types de cancers, beaucoup de patients ne répondent pas, répondent peu ou développent des effets secondaires majeurs imposant un arrêt du traitement. L'échappement des cancers aux mécanismes de l'immunité anti-tumorale protectrice dépend notamment de la mise en place d'un environnement immunosuppressif. Ces mécanismes d'échappement représentent l'un des obstacles aux immunothérapies. Une meilleure compréhension de ces phénomènes d'immunosuppression et l'identification de stratégies permettant de les contourner sont donc essentiels dans le domaine de l'immunothérapie des cancers. Dans ce contexte, plusieurs populations immunitaires pro-tumorales ont été identifiées, dont les lymphocytes T régulateurs (Treg), les macrophages pro-tumoraux et les cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC). Les MDSCs représentent elles-mêmes une population extrêmement hétérogène de cellules myéloïdes capables d'inhiber les réponses anti-tumorales à différents niveaux. Au-delà de leurs activités immunosuppressives, les cellules myéloides suppressives peuvent favoriser le processus métastatique et contribuent à la résistance aux thérapies et à la dissémination métastatique. Elle pourraient s'associer au cellules tumorales circulantes et favoriser leur survie et leur capacité à initier des métastases. La maladie métastatique est une cause principale, donc un des problèmes majeurs, dans la prise en charge des patients. Le processus métastatique dépend de cellules particulières, les cellules tumorales circulantes (CTC), dont seules certaines d'entre elles, (les cellules initiatrices de métastases, MIC, présentant des caractéristiques de cellules souches, CSC) sont capables d'initier des métastases. La notion que ces cellules tumorales ne « voyagent » pas seules dans la circulation, mais peuvent s'associer sous forme de clusters à une (ou des) composante(s) immunitaire(s) est très récente. Ce « microenvironnement tumoral circulant » (par analogie au microenvironnement tumoral primaire) semble extrêmement complexe ; les interactions réciproques entre CTC et cellules immunitaires au sein de ce microenvironnement tumoral circulant pourraient possiblement contrôler le phénomène métastatique. Ces dernières années notre équipe s'est focalisée sur la caractérisation de l'environnement myéloide suppressif dans les cancers du poumon non à petite cellules. Le projet proposé s'inscrit dans cette continuité et aura pour objectifs : 1) De caractériser et de déterminer le profil fonctionnel de différentes sous-populations de cellules myéloides suppressives infiltrant les tumeurs pulmonaires en fonction de leur phénotype, stade d'évolution de la maladie et la réponse aux traitements. 2) D'identifier et caractériser les clusters circulants associant CTC et cellules immunitaires, avec pour objectif de long terme de déterminer la valeur pronostique de ces clusters en fonction de la nature de la composante immunitaire présente en leur sein. 3) Etudier les effets du G-CSF, très utilisé chez les patients traités par chimiothérapies sur le phénotype et les fonctions pro-tumorales (fonctions immunosuppressives, capacité à induire un caractère souche tumoral notamment) de différentes populations de cellules myéloides isolées de patients atteints de cancer du poumon ou générées in vitro.

It is now widely acknowledged that cancers emerge and develop in a dedicated tumor-promoting microenvironment (TME). This primary TME has been widely studied and scrutinized from different scientific standpoints. Immunologically, evidence has indicated that immune cells critically contribute to, and shape this tumor landscape. Particularly, different populations of cells of the myeloid lineage endowed with immunosuppressive properties represent major components of this tumor environment. They significantly participate to the mechanisms of cancer escape from anti-tumoral immune responses and importantly, represent major impediments for immunotherapeutic approaches. These pro-tumoral myeloid cells are composed of heterogeneous subsets at different stages of differentiation among which are tumor-associated macrophages (TAM), tumor-associated neutrophils (TAN), tolerogenic dendritic cells (tDC) and “myeloid-derived suppressor cells” (MDSC), themselves composed of morphologically, phenotypically and functionally highly heterogeneous subsets of myeloid cells blocked at early stages of differentiation. Functionally, pro-tumoral myeloid suppressive cells have been described for their immunosuppressive activities, enabling them to suppress most immune effector cells. They elimination and/or inactivation foster responses to immunotherapies. However, beyond this cardinal immunosuppressive function, these myeloid suppressive cells are also equipped with a broad array of “non-immunological” tumor-promoting functions and particularly can foster tumor metastasis It is also noteworthy that besides the importance of the primary TME in disease development and patient survival, metastatic disease is primarily responsible for cancer-related deaths. For many years this metastatic spreading has been linked to the capacity of cancer cells to detach from primary tumor sites, invade adjacent tissues, intravasate through blood endothelium, circulate in the bloodstream as circulating tumor cells (CTC), extravasate, invade and colonize distant tissues. Interestingly, the concept that CTC “do not travel alone” but may be associated with immune cellular partners, including myeloid cells, has recently emerged. We coined this notion “the circulating tumor microenvironement” by analogy to the primary TME. The role of immune cells associated with travelling cancer cells and whether they may convex survival, metastatic/stemness properties to their malignant partners remain unclear and understudied. These last years, our team has focused on the characterization of the tumor-promoting myeloid landscape in patients with non-small cell lung cancers. The proposed doctoral project integrates into this theme and centers on the following axes: 1) Characterizing and determining the functional profile of dedicated subpopulations of immunosuppressive myeloid cells infiltrating the tumor beds of NSCLC patients depending on their phenotype, on the stage of the disease and on the responses to therapies 2) Identifying and characterizing circulating CTC-immune cell clusters. The phenotypic and functional characteristics of both the immune cell and the cancer cell partners will be explored. The potential predictive value of these clusters depending on the nature of the immune component will be determined: does the presence of tumor-promoting immunosuppressive Treg or myeloid cells correlates with metastatic dissemination and does the presence of effector anti-tumoral immune cells correlates with better prognosis? 3) Exploring the effects of G-CSF, widely used in NSLC patients treated with chemotherapy, on the phenotype and different protumoral functions of dedicated subpopulations of immunosuppressive myeloid cells isolated from NSLC patients or generated in vitro.