Elucider les mécanismes impliqués dans la transmission intercellulaire des protéines Tau et alpha-synucléine dans les maladies neurodégénératives

Uncovering mechanisms underlying the transcellular spreading of Tau and alpha-synuclein in neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : Eloïse Neel
• Direction : Julien Villeneuve, Marie-Laure Parmentier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : NEUROPROTÉOMIQUE ET SIGNALISATION DES PATHOLOGIES CÉRÉBRALES

Mots clés

Mots clés libres

Voies de sécrétion

Lysosomes

Maladies neurodégénératives

Tau et alpha-synucléine dissémination

Secretory pathways

Lysosomes

Neurodegenerative diseases

Tau and alpha-synuclein dissemination

Résumé

Les maladies neurodégénératives (MNs) telles qu'Alzheimer et Parkinson sont caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux central, de protéines mal repliées et agrégées comme les protéines Tau et alpha-synucléine (aSNC). Ces protéines pathogènes se propagent d'une cellule à l'autre, ce qui contribue à la progression de la maladie. Par conséquent, découvrir les mécanismes sous-jacents à leur transmission intercellulaire est d'une importance capitale. Récemment, nous avons démontré que les lysosomes ont un rôle essentiel dans la propagation de Tau et de l'aSNC via leur exocytose. Un défi majeur consiste donc désormais à comprendre comment les lysosomes acquièrent des propriétés de sécrétion et de transporteur, favorisant la dissémination de Tau et de l'aSNC. Pour cela, premièrement, notre projet vise à découvrir les facteurs qui permettent de convertir les lysosomes en organelles capables de fusionner avec la membrane plasmique, ainsi que d'identifier les acteurs impliqués à chaque étape du trafic de Tau et de l'aSNC. Deuxièmement, nous étudierons le rôle des facteurs identifiés dans des neurones différenciés à partir d'iPSCs et dans des modèles drosophile. Enfin, nous testerons les fonctions sécrétoires des lysosomes chez les patients atteints de MNs. Pour cela, les niveaux de plusieurs facteurs lysosomaux seront évalués dans le liquide cérébro-spinal de patients avec l'objectif d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour les MNs. Notre projet pourrait donc conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs diagnostiques, ouvrant la voie à des stratégies innovantes pour prévenir ou ralentir la progression des MNs.

Alzheimer's and Parkinson's diseases are neurodegenerative diseases (NDs), characterized by the accumulation of misfolded and aggregated proteins such as Tau and alpha-synuclein (aSNC) in the central nervous system. These pathogenic proteins can spread from cell to cell, and this intercellular propagation contributes to the disease progression. Therefore, uncovering the molecular and cellular mechanisms underlying the intercellular transmission of Tau and aSNC is of utmost importance. Recently, we demonstrated that lysosomes can play a critical role in the propagation of Tau and aSNC through lysosomal exocytosis. Thus, a critical challenge now is to understand what makes lysosomes a transport carrier and secretory compartment, promoting Tau and αSNC dissemination. Toward this objective, our project aims to first uncover the molecular determinants required to divert lysosomes toward compartments competent for fusion with the plasma, and to identify factors involved at every step of Tau and αSNC trafficking. Second, we will investigate the role of identified factors in iPSC-derived neurons and in drosophila model. Finally, we will test the role of lysosomes as the main sorting station in ND patients by assessing the levels of lysosomal enzymes in cerebrospinal fluid (CSF) and establishing Tau profiles from purified secretory lysosomes. We will compare these profiles to the specific Tau forms detected in the CSF of Alzheimer's disease patients. Overall, our project may lead to the identification of novel therapeutic targets and diagnostic markers, paving the way for innovative strategies to prevent or slow the progression of NDs.