Décoder la contribution des astrocytes humains à l'épileptogenèse

Deciphering Human Astrocyte Contribution to Epileptogenesis

• Auteur / Autrice : Razmig Derounian
• Direction : Elena Dossi
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuroglial Interactions in Cerebral Physiopathology
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Collège de France

Mots clés

Mots clés libres

Astrocyte

Epilepsie

Human Tissue

Astrocyte

Epilepsy

Human Tissue

Résumé

L'épilepsie regroupe un ensemble de troubles neurologiques caractérisés par des crises périodiques, résultant de décharges neuronales intenses qui perturbent le fonctionnement normal du cerveau. Il est traditionnellement admis que l'activité épileptique est exclusivement générée par les neurones. Cependant, une base astrocytaire de l'épilepsie a été proposée1. En effet, les astrocytes sont désormais considérés comme des éléments actifs du circuit cérébral, capables de moduler l'activité neuronale dans des conditions pathophysiologiques. De plus, des investigations sur des échantillons de patients épileptiques ont identifié plusieurs altérations de la physiologie des astrocytes. Dans l'ensemble, ces éléments de preuve suggèrent que le dysfonctionnement des astrocytes pourrait contribuer à l'épileptogenèse. Cependant, il reste flou quelles altérations astrocytaires sont pertinentes dans l'épilepsie humaine et si les modifications astrocytaires favorisent, renforcent ou contrent l'activité neuronale anormale. Nous allons donc enquêter pour savoir si les astrocytes ont un rôle causal dans la promotion ou la prévention de l'activité épileptique, ou si leurs altérations sont un phénomène accompagnant dans la physiopathologie de l'épilepsie humaine. Parmi les multiples sous-types d'épilepsies, nous nous concentrerons sur l'épilepsie associée à une dysplasie corticale focale (DCF) ou au complexe de la sclérose tubéreuse (CST), qui sont d'origine génétique, évoluent pendant le développement cérébral et sont résistantes aux médicaments. Dans le CST, le dysfonctionnement du gène TSC1 dans les cellules astrogliales entraîne des effets étendus sur les astrocytes et les neurones, aboutissant à une épilepsie sévère chez les souris. Pour décrypter la contribution des astrocytes humains à l'épileptogenèse, nous avons deux objectifs spécifiques : 1) Caractériser les propriétés moléculaires, morphologiques et fonctionnelles des astrocytes issus de tissus épileptiques humains, et 2) Analyser leur impact sur l'activité des réseaux neuronaux et identifier les mécanismes sous-jacents ex vivo et in vivo, à la fois dans le cortex humain cultivé et chez les souris.

Epilepsy comprises a group of neurological disorders characterized by periodic seizures, underpinned by intense neuronal discharges, disrupting normal brain function. It is traditionally accepted that epileptic activity is generated exclusively in and by neurons. However, an astrocytic basis of epilepsy has been proposed. Indeed, astrocytes are now considered active brain circuitry elements, capable of modulating neuronal activity in pathophysiological conditions. Moreover, investigations on specimens from epileptic patients have identified several alterations of astrocyte physiology. In all, this evidence suggests that astrocyte dysfunction may contribute to epileptogenesis. However, it remains unclear which astrocytic alterations are relevant in human epilepsy and whether the astrocytic changes drive, reinforce or counteract abnormal neuronal activity. We will thus investigate whether astrocytes have a causative role in promoting or preventing epileptic activity or if their alterations are an accompanying phenomenon in the pathophysiology of human epilepsy. Among the multiple subtypes of epilepsies, we will focus on focal cortical dysplasia (FCD)- or tuberous sclerosis complex (TSC)-associated epilepsy, which are genetically determined, evolve during brain development, and are drug-resistant. In TSC, the impaired function of the TSC1 gene in astroglial cells drives widespread effects on astrocytes and neurons and culminates into severe epilepsy in mice. To decipher human astrocyte contribution to epileptogenesis, we have two specific objectives: 1) Characterize the molecular, morphological, and functional properties of astrocytes from human epileptic tissues, and 2) Analyze their impact on neuronal network activity and identify the underlying mechanisms ex vivo and in vivo, both in the human cultured cortex and in mice.