Approches par groupes de gènes pour le développement de vaccins : association, prédiction et marqueurs de substitution

Gene set approaches for vaccine development: association, prediction, and surrogate markers

• Auteur / Autrice : Arthur Hughes
• Direction : Boris Hejblum, Rodolphe Thiebaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Biostatistiques
• Date : Inscription en doctorat le 12/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : Sociétés, Politique, Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E10 - Statistics in Systems biology and Translational Medicine_SISTM

Mots clés

Mots clés libres

Transcriptomique

Grande dimension

Marqueurs de substitution

Analyse différentielle

Méta-analyses

Vaccinologie des systèmes

Transcriptomics

High-dimension

Surrogate marker

Differential analysis

Meta-analysis

Systems vaccinology

Résumé

La collecte de biomarqueurs en grande dimension est devenue de plus en plus courante dans les études biomédicales modernes. Ces données permettent de caractériser les mécanismes moléculaires des traitements et des états pathologiques, et de prédire l'évolution future de la santé. Dans le cadre des essais vaccinaux, les données transcriptomiques constituent un exemple courant : elles consistent à mesurer l'expression de milliers de gènes avant et après la vaccination chez les mêmes sujets. Ces données peuvent servir à établir des signatures transcriptomiques, c'est-à-dire des profils d'expression génique associés au vaccin ou à la réponse immunitaire qui s'ensuit. Dans ce projet de doctorat, je développe et évalue une méthodologie permettant d'étudier trois questions connexes mais distinctes présentant un intérêt dans le domaine connu sous le nom de vaccinomique : l'association, la prédiction et les marqueurs de substitution. Dans un premier travail, j'étudie l'association entre l'expression génique et la vaccination, qui est généralement évaluée par l'analyse différentielle de l'expression génique (DEA en anglais). Hagan et al. (2022) ont précédemment analysé plusieurs ensembles de données transcriptomiques publics afin d'identifier des signaux communs et distincts entre les vaccins. J'évalue la robustesse de leurs résultats en appliquant d'autres méthodologies DEA aux mêmes ensembles de données. Je constate que la plupart des principales conclusions ont été reproduites, tandis que d'autres dépendaient des choix effectués au sein de la chaîne d'analyse. Ce travail propose donc une analyse alternative ainsi que des outils permettant d'évaluer la sensibilité des résultats DEA aux choix des chercheurs. Deuxièmement, dans deux articles, j'aborde l'utilisation de biomarqueurs de grande dimension en tant que marqueurs de substitution, c'est-à-dire des marqueurs permettant de déduire les effets d'un traitement. Les approches traditionnelles d'évaluation des marqueurs de substitution reposent sur des échantillons de grande taille et des hypothèses paramétriques, qui deviennent difficiles à justifier à mesure que la complexité et l'ampleur des données augmentent. Dans un premier article, je développe donc RISE, une approche permettant d'évaluer les marqueurs de substitution de grande dimension sur la base d'une estimation non paramétrique des effets du traitement. Cela rend la méthode robuste face à des distributions de données potentiellement complexes, mais elle se limite à des essais cliniques individuels et ne peut donc pas exploiter efficacement la richesse des données publiques issues de multiples études de petite taille. Dans un deuxième article, j'étends cette approche à un cadre méta-analytique en estimant d'abord les mesures de substituabilité intra-étude pour chaque marqueur candidat, puis en combinant ces mesures entre les études à l'aide d'une méta-analyse à effets aléatoires. Dans un dernier travail, j'évalue la prédiction des réponses immunitaires individuelles à la vaccination à partir des changements précoces de l'expression génique. Bien que cette tâche soit depuis longtemps un objectif de la vaccinomique, l'absence d'un pipeline analytique standardisé rend difficile l'évaluation de la généralisation des signatures prédictives proposées. Ici, je décris un pipeline d'apprentissage statistique pour la prédiction dans ce contexte et l'illustre à l'aide de plusieurs ensembles de données de vaccinologie systémique, en examinant les facteurs qui contribuent à la précision prédictive. Tout au long de cet ouvrage, j'illustre l'ensemble de ces méthodes à l'aide d'un ensemble varié de données issues de la vaccinologie, couvrant divers vaccins et populations étudiées. Dans l'ensemble, ce projet clarifie les cadres conceptuels et statistiques distincts qui sous-tendent les notions d'association, de prédiction et de substitut en vaccinomique et élabore une méthodologie permettant d'évaluer chacune de ces relations dans la pratique.

The collection of high-dimensional biomarkers has become increasingly routine in modern biomedical studies. These data promise to characterise molecular mechanisms of treatment and disease states and to predict future health outcomes. In vaccine experiments, a common example is transcriptomic data, where the expression of thousands of genes is measured before and after vaccination in the same subjects. These data can be used to derive transcriptomic signatures, that is, gene expression patterns associated with the vaccine or the downstream immune response. In this PhD project, I develop and evaluate methodology for assessing three related but distinct questions of interest in the field known as vaccinomics: association, prediction, and surrogacy. In a first work, I investigate the association between gene expression and vaccination, which is typically evaluated through differential gene expression analysis (DEA). Hagan et al. (2022) previously analysed multiple public transcriptomic datasets to identify common and distinct signals across vaccines. I assess the robustness of their results by applying alternative DEA methodologies to the same datasets. I find that most of the main conclusions were reproduced, whereas others depended on choices within the analytical pipeline. This work therefore proposes an alternative analysis as well as tools for evaluating the sensitivity of DEA results to investigator choices. Secondly, across two articles, I address the use of high-dimensional biomarkers as surrogates, that is, markers that can be used to infer treatment effects. Traditional approaches to surrogate evaluation rely on large sample sizes and parametric assumptions, which become difficult to justify as the complexity and scale of the data increase. In a first article, I therefore develop RISE, an approach for evaluating high-dimensional surrogate markers based on nonparametric estimation of treatment effects. This makes the method robust to potentially complex data distributions, but it is limited to single clinical trials and therefore cannot efficiently exploit the wealth of public data from multiple small studies. In a second article, I extend this approach to a meta-analytic setting by first estimating within-study surrogacy metrics for each candidate marker and then combining these metrics across studies using random-effects meta-analysis. In a final work, I evaluate the prediction of individual-level immune responses to vaccination from early gene expression changes. Although this task has long been a goal in vaccinomics, the absence of a standardised analytical pipeline makes the generalisability of proposed predictive signatures difficult to assess. Here, I describe a machine learning pipeline for prediction in this context and illustrate it on multiple systems vaccinology datasets, examining the factors that contribute to predictive accuracy. Throughout, I illustrate all methods on a diverse set of systems vaccinology datasets, including multiple vaccines and study populations. Overall, this project clarifies the distinct conceptual and statistical frameworks underlying association, prediction, and surrogacy in vaccinomics, and develops methodology for evaluating each of these relationships in practice.