Rôle des complexes immuns dans la modulation de la réponse inflammatoire : étude d'une toxine de la menace biologique et d'une protéine de coronavirus

Role of immune complexes in modulating the inflammatory response: study of a biological threat toxin and a coronavirus protein

• Auteur / Autrice : Gwenaëlle Le roux
• Direction : Stéphanie Simon, Michel Leonetti
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Technologies pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Protéine-N du SARS-CoV-2

Anticorps

Inflammation

Ricine

Complexes immuns

Immune Complexes

SARS-CoV-2 N protein

Ricin

Inflammation

Antibodies

Résumé

Le sujet de thèse vise à comprendre l'impact inflammatoire que peuvent avoir des complexes immuns (CIs) formés avec des anticorps (Ac) monoclonaux spécifiques de deux protéines différentes. Le premier antigène (Ag) est une toxine végétale capable de déclencher des effets inflammatoires: la ricine. Cette protéine de la menace biologique, qui peut s'avérer létale pour l'animal ou l'homme, fait l'objet de nombreux travaux ayant pour objet de produire des Ac monoclonaux thérapeutiques capables de neutraliser sa toxicité. Notre laboratoire a produit de tels anticorps. L'objectif sera ici d'évaluer si les complexes immuns formés peuvent inhiber corrélativement les effets inflammatoires de la ricine et la toxicité. Les travaux réalisés in vitro (lignées spécifiques et cellules primaires humaines) ainsi que in vivo (modèle murin) permettront de préciser la contribution de l'activité inflammatoire de la ricine à sa toxicité et d'évaluer le rôle des CIs dans la modulation de la réponse inflammatoire en fonction de la nature de l'anticorps présent dans le CI (anticorps neutralisants, affinité, épitope de reconnaissance…). Le second Ag est une protéine virale : la protéine N du SARS-CoV-2. N est la protéine la plus fortement exprimée du coronavirus et est dotée de propriétés inflammatoires. De plus, cette protéine immunodominante déclenche de fortes réponses en Ac chez le patient et plusieurs études indiquent que des CIs contenant N pourraient contribuer à l'hyper-inflammation observée lors des formes infectieuses sévères. Notre laboratoire a produit des Ac monoclonaux spécifiques de la protéine N. L'objectif sera ici d'évaluer in vitro si la formation de CIs contribue à exacerber l'activité inflammatoire induite par la protéine N. Les travaux réalisés au cours de cette thèse devraient contribuer à l'approfondissement des connaissances dans les mécanismes physiopathologiques responsables de la COVID-19 ainsi que dans ceux liés à l'intoxication à la ricine et à son contrôle par des Ac. L'étude consistera à caractériser la réponse inflammatoire (intensité de l'inflammation, nature des cytokines sécrétées) selon la nature des anticorps (affinité, capacité neutralisante) et les antigènes impliqués (propriétés d'interaction avec des récepteurs, toxicité, etc.).

The aim of this thesis is to understand the inflammatory impact of immune complexes (ICs) formed with monoclonal antibodies (mAbs) specific to two different proteins. The first antigen (Ag) is a plant toxin capable of triggering inflammatory effects: ricin. This biothreat protein, which can be lethal to animals or humans, is the subject of a great deal of research aimed at producing therapeutic monoclonal antibodies capable of neutralising its toxicity. Our laboratory has produced such antibodies. The aim here will be to assess whether the immune complexes formed can inhibit both the inflammatory effects of ricin and its toxicity. The work carried out in vitro (specific lines and primary human cells) and in vivo (mouse model) will enable us to determine the contribution of ricin's inflammatory activity to its toxicity and to assess the role of ICs in modulating the inflammatory response depending on the nature of the antibody present in the IC (neutralising antibodies, affinity, recognition epitope, etc.). The second Ag is a viral protein: the N protein of SARS-CoV-2. N is the most highly expressed protein in the coronavirus and has inflammatory properties. In addition, this immunodominant protein triggers strong antibody responses in patients, and several studies indicate that ICs containing N could contribute to the hyper-inflammation observed in severe infectious forms. Our laboratory has produced monoclonal antibodies specific for the N protein. The aim here will be to assess in vitro whether the formation of ICs contributes to exacerbating the inflammatory activity induced by the N protein. The work carried out in the course of this thesis should contribute to our understanding of the pathophysiological mechanisms responsible for COVID-19, as well as those associated with ricin intoxication and its control by antibodies. The study will involve characterising the inflammatory response (intensity of inflammation, nature of cytokines secreted) according to the nature of the antibodies (affinity, neutralising capacity) and the antigens involved (properties of interaction with receptors, toxicity, etc.).