Biomarqueurs prédictifs de résistance primaire et secondaire aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé.

Predictive biomarkers of primary and acquired resistance to immune checkpoints inhibitors in advanced non-small cell lung cancer.

• Auteur / Autrice : Julien Ancel
• Direction : Myriam Polette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 19/11/2024
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : P3Cell - Pathologies Pulmonaires et Plasticité Cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Alexis Cortot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Myriam Polette, Virginie Westeel, Christos Chouaïd, Christine Gilles, Gaëtan Deslee, Stéphane Dedieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Virginie Westeel, Christos Chouaïd

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Marqueurs biologiques tumoraux

Transition épithélio-mésenchymateuse

Immunothérapie

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Immunothérapie et Cancer. Poumon

Poumon – Cancer

Marqueurs biologiques tumoraux

Transition épithélio-Mésenchymateuse

Lung cancer

Immunotherapy

Epithelial-Mesenchymal transition

Biomarker

Résumé

L'immunothérapie (IO) a transformé le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), notamment grâce au marqueur PD-L1. Cependant, l'efficacité de l'IO reste incertaine, avec des résistances primaires ou acquises. La recherche de marqueurs prédictifs de réponse à l'IO est cruciale. Dans le CBNPC, notre équipe a démontré une corrélation entre PD-L1 et la vimentine, associée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Nous faisons l’hypothèse que la résistance des CBNPC aux anti-PD(L)1 est liée à une polarisation mésenchymateuse.L'inhibition de la TEM en clinique étant difficile, il est essentiel d'identifier des cibles associées à la TEM avec un potentiel thérapeutique, notamment le récepteur à tyrosine kinase AXL. L'objectif est d'identifier les mécanismes de résistance à l'IO dans le CBNPC, avec un focus sur la TEM et AXL.Les approches combinent des analyses bioinformatiques et des cultures innovantes de tumeurs primaires. Ces méthodes ont confirmé l'intérêt d'AXL comme marqueur de résistance à l'IO. L'étude des mécanismes d’échappement à l’IO inclut la quantification des contingents cellulaires immunitaires du microenvironnement tumoral. AXL a été validé comme marqueur prédictif de réponse à l'IO dans une cohorte rétrospective de patients CBNPC en première ligne métastatique.Ce projet, encadré par une cohorte rétrospective (MR004160420221) de patients CBNPC du CHU de Reims et par la CRB (banque n° AC-2019-340), valide AXL comme biomarqueur prédictif de la réponse à l'IO. L'étude d'AXL pourrait permettre de mieux identifier les patients bénéficiant de l'IO pour un CBNPC et d'envisager l'inhibition d'AXL pour prévenir ou lever une résistance à l'IO.

Immunotherapy (IO) has transformed the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), particularly through biomarkers like PD-L1. However, IO's efficacy remains uncertain, with cases of primary or acquired resistance. Identifying predictive markers for IO response is crucial. In NSCLC, our team demonstrated a correlation between PD-L1 and vimentin, associated with epithelial-mesenchymal transition (EMT). We hypothesize that NSCLC resistance to anti-PD(L)1 is linked to mesenchymal polarization. Given the challenges of inhibiting EMT clinically, identifying therapeutic targets associated with EMT, particularly the receptor tyrosine kinase AXL, is essential. Our objective is to identify resistance mechanisms to IO in NSCLC, focusing on EMT and AXL.The approaches used combined bioinformatic analyses and innovative primary tumor cultures. These methods confirmed AXL's interest as a marker of IO resistance. The study of immune escape mechanisms includes quantifying immune cell contingents in the tumor microenvironment. AXL's validation as a predictive biomarker for IO response was conducted in a retrospective clinical cohort of patients treated with first-line metastatic IO.This project, overseen by a retrospective cohort (MR004160420221) of NSCLC patients at CHU de Reims under the supervision of doctoral candidate Julien Ancel, utilizes material provided by the CRB (bank no. AC-2019-340).This work validates AXL as a predictive biomarker for IO response and a potential therapeutic target. Studying AXL could better identify patients benefiting from IO for NSCLC and consider AXL inhibition to prevent or overcome IO resistance.