Les endocannabinoïdes produits par le tissu adipeux viscéral et sous-cutané chez la souris et l'Homme. Mécanismes de régulation et rôles dans la physiopathologie de l'obésité et du diabète de type II.

Endocannabinoids produced by visceral and subcutaneous adipose tissue in mice and humans. Regulatory mechanisms and roles in the pathophysiology of obesity and type II diabetes.

• Auteur / Autrice : Romain Barbosa
• Direction : Pascal Degrace
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Date : Inscription en doctorat le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)

Mots clés

Mots clés libres

Système endocannabinoïde

Tissu adipeux blanc

Obésité

Diabète de type II

Physiologie

Endocannabinoid system

White adipose tissue

Obesity

Type II diabetes

Physiology

Résumé

L'obésité est associée à une hyperactivation du système endocannabinoïde (ECS). Les endocannabinoïdes (ECs) circulants sont augmentés chez les obèses et particulièrement chez les individus présentant un excès de graisse viscérale. Toutefois les données concernant la production d'ECs par les différents dépôts adipeux au cours de l'obésité sont rares. Pourtant, en exerçant une action autocrine sur les récepteurs aux cannabinoïdes 1 (CB1R), ces ECs peuvent modifier le métabolisme des adipocytes et des cellules de la fraction stroma vasculaire comme les macrophages et les cellules souches. Ainsi, ce projet de thèse vise à étudier les mécanismes contrôlant la sécrétion des ECs par les tissus adipeux sains et pathologiques et à évaluer le rôle de ces composés sur la physiopathologie de l'obésité et du diabète de type II. Les objectifs se déclinent en 3 grandes parties : 1) Mesurer et comprendre la régulation de la production des ECs par le tissu adipeux à partir de biopsies prélevées chez l'Homme et la souris sains /obèses / obèses diabétiques type II en distinguant la graisse viscérale et sous-cutanée abdominale. 2) Déterminer l'impact des ECs produits par le tissu adipeux sur la physiopathologie de ce tissu au cours de l'obésité et du diabète de type II. Pour cela, les effets des ECs sur l'inflammation, sur les capacités sécrétoires du tissu adipeux (adipokines, cytokines) et sur l'adipogenèse seront évalués. 3) Evaluer l'intérêt thérapeutique du blocage des CB1R du tissu adipeux en examinant l'impact sur les capacités sécrétoires et le métabolisme du tissu adipeux. Parmi les antagonistes utilisés certains seront des composés en cours de développement au laboratoire et d'autres en cours d'essais cliniques. Ce projet s'intègre dans un programme beaucoup plus large visant à caractériser les mécanismes conduisant à faire du ECS une cible thérapeutique pour la dyslipidémie du diabète. Les données obtenues devraient permettre de mieux comprendre comment l'hyperactivation du ECS du tissu adipeux participe à l'apparition des anomalies typiquement liées à l'obésité et préciser le rôle des CB1R.

Obesity is associated with an overactivation of endocannabinoid system (SEC). While circulating ECs are correlated with visceral fat mass, data specifically concerning the production rate of ECs by hypertrophied adipose tissues are lacking. However, locally secreted ECs may induce autocrine effects on cannabinoid-1 receptors (CB1R) on adipocytes and other cells of the stroma vascular fraction such as macrophages or stem cells. This thesis project will consist of 3 main parts: 1) Determine ECs secretion capacities and regulating mechanisms of adipose tissue from biopsies collected from both human and mice lean / obese / obese with type II diabetes, distinguishing visceral and subcutaneous fat. 2) Determine the impact of ECs secreted by adipose tissues on the pathophysiology of obesity or type II diabetes. For this purpose, the effects of ECs on inflammation, secretory functions (adipokines, cytokines) and adipogenesis will be tested. 3) Evaluate the consequences of the pharmacological blockage of CB1R on pathological adipose tissue secretory functions and metabolism. For this, we will used drugs developed in the laboratory in collaboration with chemist partners or drugs currently in phase I clinical trial. This project takes part in the global team program aiming at demonstrate that peripheral CB1R constitute a therapeutical target for pathologies associated to obesity and type II diabetes. In this context, data from this thesis should give insight in the specific role of ECS and CB1R of adipose tissue.