Nouvelles stratégies thérapeutiques de résolution de l'endotoxémie

New therapeutic strategies for resolving endotoxemia

• Auteur / Autrice : Marvin Alvarez
• Direction : Thomas Gautier, Maxime Nguyen
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Astronomie, Astrophysique
• Etablissement(s) : Dijon, Université Bourgogne Europe
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine

Mots clés

Mots clés libres

Inflammation

Infection

Endotoxines

Lipides

Lipoprotéines

Thérapies

Inflammation

Infection

Endotoxins

Lipids

Lipoproteins

Therapies

Résumé

Le sepsis est caractérisé par un emballement de la réponse inflammatoire face à un pathogène et peut conduire à une dysfonction d'organes, voire un choc septique souvent fatal. Les endotoxines (ou lipopolysaccharides, LPS) issus des bactéries à Gram-négatif sont de puissants activateurs de la réponse inflammatoire par les cellules de l'immunité innée. Les options thérapeutiques permettant de lutter contre l'endotoxémie sont très limitées. Une stratégie possible serait d'utiliser l'épuration extracorporelle afin de diminuer le taux de LPS circulant mais les modalités d'application d'une telle méthode sont inconnues. L'efficacité de ces dispositifs pourrait être influencée par le système de détoxification endogène des LPS assuré par les lipoprotéines circulantes qui sont capables de lier et d'inactiver les endotoxines. Notre équipe a pu mettre en évidence le rôle-clé d'une protéine plasmatique, la PLTP (Phospholipid Transfer Protein), dans l'étape initiale de transfert des LPS aux lipoprotéines et son impact sur le processus de détoxification. Nos données préliminaires suggèrent aussi que l'injection d'émulsions lipidiques peut modifier le profil et la fonctionnalité des lipoprotéines. L'objectif de ce projet est de déterminer les paramètres du métabolisme des lipoprotéines influençant l'efficacité des systèmes d'élimination extracorporelle des LPS. Ex-vivo, des systèmes d'épuration extracorporelle miniaturisés seront mis en présence de plasma supplémentés en LPS et dont le profil lipoprotéique a été modifié (délétion sélective de certaines classes de lipoprotéines, ajout d'émulsions lipidiques, inactivation de la PLTP). Le pouvoir pro-inflammatoire résiduel des plasmas après épuration sera ensuite testé sur des macrophages isolés et dans différents modèles de souris.

Sepsis is a life-threatening condition reflecting uncontrolled inflammatory response to pathogens which can lead to organ dysfunction and septic shock. Endotoxins (lipopolysaccharides, LPS) originate from Gram-negative bacteria and are the most potent activators of inflammatory response elicited by innate immune cells. Therapeutic options dedicated to fight against endotoxemia are scarce. One possible strategy would be the use of extracorporeal purification systems but the factors that can determine the relevance of these devices are not known. The efficacy of these systems might be influenced by the endogenous pathway allowing LPS detoxification by the body, which involves LPS binding and inactivation by circulating lipoproteins. Our team unraveled the key role of plasma PLTP (Phospholipid Transfer Protein) in the initial step of LPS binding to lipoproteins. In addition, our preliminary result indicate that the injection of lipid emulsions can modulate the profile and functionality of plasma lipoproteins. The present project aims to determine the parameters related to lipoprotein metabolism which can influence the efficacy of LPS removal by extracorporeal purification systems. In ex-vivo experiments, miniaturized extracorporeal purification systems will be tested in the presence of LPS-supplemented plasmas whose lipoprotein profile was modified (selective deletion of different lipoprotein classes, adding of lipid emulsions, inactivation of PLTP). Residual pro-inflammatory activity in processed plasmas will be evaluated on macrophages in vitro and in different mouse models.