Dérégulation traductionnelle des ARNms au cours du vieillissement

comprehensive identification of underlying mechanisms driving changes upon aging

• Auteur / Autrice : Hiba Laghrissi
• Direction : Florence Besse, Arnaud Hubstenberger
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE BIOLOGIE VALROSE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Post-transcriptional control of neuronal plasticity

Mots clés

Mots clés libres

Arn

Vieillissement

Ia

Bio-informatique

Traduction des ARN

Rna

Aging

Ai

Bioinformatics

RNA translation

Résumé

Au fil des années, de nombreuses études ont cherché des signatures du vieillissement à travers des analyses à l'échelle de l'expression génique. Bien que ces études se soient principalement concentrées sur les changements induits par les modifications au niveau de la chromatine et du contrôle transcriptionnel, le découplage entre les niveaux d'ARN messagers (ARNm) et de protéines est devenu une caractéristique prédominante du vieillissement, soulignant l'importance de la régulation traductionnelle. Ce projet vise à dévoiler les mécanismes impliqués dans les changements traductionnels au cours du vieillissement des différentes populations d'ARNm, et en particulier à aborder la contribution des condensats de ribonucléoprotéines (RNP) cytoplasmiques. Il repose sur les derniers résultats obtenus par les groupes du Dr. Florence Besse et le Dr. Arnaud Hübstenberger ayant montré qu'une augmentation de la condensation et la diminution de la sélectivité en terme d'ARN condensés sont des signatures du vieillissement, et s'appuiera sur la combinaison et l'intégration d'approches génomiques, bio-informatiques et d'intelligence artificielle hautement complémentaires. Mon objectif global est de caractériser les changements traductionnels au cours du vieillissement dans deux tissus ayant des cellules à durée de vie longue (neurones et oocytes). Pour ce faire, ma thèse se déroulera en deux étapes. 1) Je vais effectuer, à différents moments du vieillissement, des analyses sur des échantillons RNA-seq, Ribosome profiling et de condensats d'ARN réalisés dans deux organismes modèles (C. elegans et Drosophile). Ensuite, et pour chaque type cellulaire, je vais utiliser des méthodes de classification nonsupervisées afin de regrouper les signatures extraites et générer des classes de transcrits subissant des régulations traductionnelles similaires. 2) Afin de comprendre les principes moléculaires sous-jacents à la régulation de la traduction spécifique à chaque classe de transcrits pendant le vieillissement, je mettrai en place des approches de Deep Learning sur les caractéristiques moléculaires et structurales décrivant les propriétés du transcrits (longueur 3'UTR, structure, motifs, modifications de l'ARNm, etc.). Avec cette étude intégrative à plusieurs échelles, j'espère ainsi identifier de nouveaux mécanismes qui prédisent des schémas de traduction spécifiques à chaque classe et qui peuvent être utilisés pour de nouvelles prédictions et validations.

Over the years, a plethora of studies have searched for signatures of aging through system-wide analyses of age related changes in gene expression. While these studies have mainly focused on changes explained by modification of the chromatin landscape and transcriptional control, uncoupling between mRNA and protein levels has emerged as a prominent feature of aging, highlighting the importance of translational regulation. This project aims at uncovering the mechanisms that mediate age-dependent changes in the translation of specific sets of mRNAs, and in particular at addressing the contribution of cytoplasmic ribonucleoprotein (RNP) condensates. It is based on the recent discovery by the groups of Florence Besse & Arnaud Hübstenberger that hyper-condensation and decreased sorting selectivity are signatures of condensate aging and will rely on the combination and integration of highly complementary systems genomics, bioinformatics and AI approaches. Specifically, my goal is to characterize the landscape of transcripts undergoing age-dependent translation regulation in two types of long-lived cells (neurons and oocytes). I will analyze RNA-seq, ribosome profiling and RNA condensation experiments performed in complementary model organisms (C. elegans and Drosophila) at different time points of aging. For each cell type, extracted signatures will be used to perform unsupervised clustering and generate classes of transcripts with similar characteristic behavior. To generate mechanistic models of the molecular principles underlying class-specific age-dependent regulation of translation, the candidate will then use and develop deep learning approaches fed with series of molecular and structural features describing transcript properties (3'UTR length, structure, motifs, mRNA modifications ...). With this multi-scale integrative study, we thus hope to identify novel mechanisms that predict class-specific translation patterns and can be used for further predictions and validation. Together, this work will provide the first comprehensive and mechanistic view on age-dependent, transcriptspecific, translation regulation and its link to RNP condensate aging.