Vieillissement cellulaire et quiescence : le rôle central du centrosome

Cell aging and quiescence : the central role of the centrosome

• Auteur / Autrice : Pauline Foliard
• Direction : Damien Laporte
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie du cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Quiescence and Multicellularity

Mots clés

Mots clés libres

Microtubules

Centrosome

Quiescence

Microscopie

S. cerevisiae

Microtubules

Centrosome

Quiescence

Microscopy

S. cerevisiae

Résumé

La quiescence est un état cellulaire défini comme une absence temporaire de prolifération. C'est l'état le plus répandu sur terre, des micro-organismes qui attendent des conditions favorables pour proliférer, à la majorité des cellules dans les tissus des organismes pluricellulaires. Le contrôle de l'établissement, du maintien et de la sortie de quiescence, en régulant la prolifération cellulaire, sont des étapes clés pour le développement normal et l'homéostasie des organismes. Des dysfonctionnements dans ces étapes conduisent à de nombreuses pathologies. Ils sont notamment à la base du processus d'oncogenèse puisqu'un défaut d'entrée ou de maintien en quiescence conduit à une prolifération cellulaire anarchique. Des cellules cancéreuses peuvent aussi s'échapper d'une tumeur primaire, migrer et s'installer dans des niches tissulaires distantes où elles peuvent rester quiescentes pendant de longues années. Le retour à l'état prolifératif de ces cellules cancéreuses « dormantes » est à l'origine du développement des métastases. Empêcher ces cellules dormantes de re-proliférer est devenu un objectif majeur en cancérologie. L'état quiescent est aussi au cœur du processus de vieillissement. En effet, au cours du temps, les cellules quiescentes doivent faire face à l'augmentation constante de macromolécules endommagées et conserver leurs capacités à re-proliférer pour assurer la régénération des tissus. La perte progressive de ces capacités conduit irrémédiablement à la mort des organismes. La quiescence reste mal comprise, mais au vu des enjeux en santé publique, de plus en plus de laboratoires s'intéressent à cet état cellulaire clé. Notre équipe a été pionnière dans l'étude des cellules quiescentes et dès 2006, nous avons montré que l'établissement de la quiescence s'accompagne de remodelages cellulaires. En effet, en quiescence, non seulement des machineries clés comme l'actine ou le protéasome sont entièrement réorganisées mais des organelles entières comme la mitochondrie ou le noyau sont massivement restructurées. Récemment, nous avons fait l'étonnante observation que les microtubules sont réorganisés et stabilisés en quiescence. Cette réorganisation, spécifique de la quiescence, est orchestrée par des modifications atypiques du centrosome. Surtout, nous avons montré que ces réorganisations sont nécessaires à la survie des cellules en quiescence. Enfin, nos données préliminaires indiquent qu'elles contrôleraient le retour à l'état prolifératif. Les objectifs de ce projet sont donc de caractériser les mécanismes moléculaires qui conduisent à la modification du centrosome et à la stabilisation des microtubules en quiescence. Notre but est de comprendre comment ces réorganisations contrôlent le retour à l'état prolifératif et pourquoi elles sont critiques pour faire face aux effets néfastes de l'âge lors du vieillissement cellulaire.

Quiescence is a cellular state defined as a temporary absence of proliferation. It is the most common state on earth, from microorganisms waiting for favorable conditions to proliferate, to the majority of cells in the tissues of multicellular organisms. The control of the establishment, maintenance and exit from quiescence, by regulating cell proliferation, are key steps for the normal development and homeostasis of organisms. Dysfunctions in these steps lead to several pathologies. They are notably at the basis of the oncogenesis process since a defect in the entry or maintenance of quiescence leads to anarchic cell proliferation. Cancer cells can also escape from a primary tumor, migrate and settle in distant tissue niches where they can remain quiescent for many years. The return of these 'dormant' cancer cells to a proliferative state is what leads to the development of metastases. Preventing these dormant cells from re-proliferating has become a major goal in cancer therapy. The quiescent state is also at the heart of the aging process. Indeed, over time, quiescent cells must cope with the constant increase of damaged macromolecules and maintain their ability to re-proliferate to ensure tissue regeneration. The progressive loss of these capacities leads irreparably to the death of the organisms. Quiescence remains poorly understood, but in view of the public health issues at stake, more and more laboratories are interested in this key cellular state. Our team has been a pioneer in the study of quiescent cells and since 2006, we have shown that the establishment of quiescence is accompanied by cellular remodeling. Indeed, in quiescence, not only key machineries such as actin or the proteasome are completely reorganized but entire organelles such as the mitochondria or the nucleus are massively restructured. Recently, we made the surprising observation that microtubules are reorganized and stabilized in quiescence. This reorganization, specific to quiescence, is orchestrated by atypical modifications of the centrosome. Most importantly, we have shown that these reorganizations are necessary for the survival of quiescent cells. Finally, our preliminary data indicate that they would control the return to the proliferative state. The objectives of this project are therefore to characterize the molecular mechanisms that lead to centrosome modification and microtubule stabilization in quiescence. Our goal is to understand how these reorganizations control the return to the proliferative state and why they are critical for coping with the adverse effects of age during cell aging.