Etude de l'impact des champs radiofréquences 5G sur l'activité des canaux thermo-TRPs

Study of the impact of 5G radiofrequency fields on the activity of thermo-TRPs channels

• Auteur / Autrice : Léna Serradeill
• Direction : Yann Percherancier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de l'Intégration du Matériau au Système

Mots clés

Mots clés libres

Champs électromagnétiques

Pharmacologie moléculaire

Calmodulin

Bret

Canaux ioniques

Température

Bret

Temperature

Electromagnetic fields

Molecular pharmacology

Ion channels

Calmodulin

Résumé

Les canaux ioniques thermosensibles TRP (Thermo-TRP) sont parmi les molécules thermosensibles les plus importantes (TRP : Transient Receptor Potential). Ils sont exprimés notamment dans des cellules de la peau et dans des neurones sensoriels, et permettent à ces cellules de réagir à des températures qui s'étendent des valeurs tolérées à nociceptives, froides et chaudes. Les canaux thermo-TRPs jouent un rôle prépondérant dans divers processus physiologique comme notamment la sensation de douleur, l'immunité et l'inflammation, et représentent donc une cible thérapeutique émergente. Nous avons développé et caractérisé des biosenseurs basés sur la technique du transfert d'énergie en résonance de bioluminescence (BRET) (Ruigrok HJ, Biophysical J., 2017, 11:87–98). Nous avons également montré que, dans le cadre d'une campagne de criblage de médicament, ces biosenseurs permettaient d'obtenir des informations complémentaires aux techniques classiques de patch-clamp ou de sondes fluorescentes à cation ou à potentiel de membrane, et entrainaient l'identification de nouvelles familles de composés antagonistes (Chappe, Mol. Pharm., 2021, 100(3):237-257). Grâce au BRET, nous pouvons aujourd'hui explorer la pharmacologie des canaux ioniques de manière multiparamétrique en mesurant en temps réel différents aspects de leur biologie comme l'interaction avec des protéines partenaires, l'endocytose, le routage, les changements de conformation ou le flux ionique. Cette approche innovante permet d'aborder de nouveaux concepts en pharmacologie moléculaire comme (i) l'impact des contraintes physiques (i.e., la température) sur la pharmacologie des canaux ioniques, (ii) la variation de sélectivité ionique et (iii) l'existence du phénomène de biais de ligand sur les canaux ioniques (Chappe Y. et al., PNAS, 2022, 119 (46) e22052071); à savoir la capacité de différents ligands à entrainer des effets différenciés à partir d'une même cible. La caractérisation plus approfondie de l'impact des contraintes physiques sur les canaux ioniques permettra de savoir si celles-ci sont de nature à modifier la pharmacologie des canaux ioniques dans certaines pathologies qui impliquent des contraintes physiques sur les tissus. La caractérisation la variation de sélectivité cationique et du biais de ligand sur les canaux ioniques permettra à terme de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques qui ne produisent que les effets désirés en s'affranchissant des effets secondaires indésirables.

The thermosensitive ion channels TRP (Thermo-TRP) are essential thermosensitive molecules (TRP: Transient Receptor Potential). They are expressed in particular in skin cells and sensory neurons and allow these cells to react to temperatures ranging from tolerable to nociceptive, cold and hot. Thermo-TRPs channels play a prominent role in various physiological processes such as pain sensation, immunity, and inflammation and thus represent an emerging therapeutic target. We have developed biosensors for TRP channel activity monitoring based on the bioluminescence resonance energy transfer (BRET) technique(Ruigrok HJ, Biophysical J., 2017, 11:87-98). We have shown that, in the context of a drug screening campaign, these biosensors provide complementary information to classical patch-clamp or fluorescent cation or membrane potential probe techniques and lead to the identification of new families of antagonistic compounds (Chappe, Mol. Pharm. 2021, 100(3):237-257). Thanks to these BRET probes, we can now explore ion channels' pharmacology in real-time in a multiparametric way by measuring different aspects of their biology, such as interaction with partner proteins, endocytosis, trafficking, conformational changes, or ion flow. Furthermore, this innovative approach allows to address new concepts in molecular pharmacology, such as (i) the impact of physical constraints (i.e., temperature or electromagnetic field) on ion channel pharmacology, (ii) the variation of ion selectivity and (iii) the existence of the phenomenon of ligand bias on ion channels (Chappe Y. et al., PNAS, 2022, 119 (46) e22052071); namely the ability of different ligands to induce differentiated effects from the same target. Further characterization of the impact of physical stress on ion channels will provide insight into whether physical stress is likely to alter the pharmacology of ion channels in pathologies where tissues are under physical constraint. In addition, the characterization of cationic selectivity and ligand bias variation on ion channels will ultimately lead to the discovery of new therapeutic molecules that produce only the desired effects while avoiding undesirable side effects.