Rôle de la pharmacocinétique intra-tumorale et du récepteur des xénobiotiques PXR (Pregnane X Receptor) sur la sensibilité des cancers solides aux thérapies ciblées.

Impact of intra-tumoral pharmacokinetics and of the xenobiotic receptor PXR (Pregnane X Receptor) on the sensitivity of solid cancers to targeted therapies.

• Auteur / Autrice : Stefan Nicolescu
• Direction : Alexandre Evrard, Philippe Pourquier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Résistance aux traitements et thérapies innovantes RTTI.

Mots clés

Mots clés libres

Chimiorésistance

Pharmacocinétique

Récepteur nucléaire PXR

Thérapies ciblées

Tumeurs solides

Treatment resistance

Pharmacokinetics

PXR nuclear receptor

Targeted therapies

Solid tumors

Résumé

Malgré les progrès de la pharmacologie dans le développement de nouvelles molécules anticancéreuses, la chimiorésistance, qu'elle soit intrinsèque ou acquise, reste une cause majeure d'échec thérapeutique. Les déterminants les plus décrits de la résistance des cellules cancéreuses sont des modifications des cibles thérapeutiques ou de protéines impliquées dans les voies oncogéniques de signalisation. Ces phénomènes de résistance sont considérés comme des phénomènes adaptatifs à la pression de sélection liée à l'exposition aux drogues, la plupart du temps par l'apparition de mutations génétiques ou d'amplifications géniques, rendues possibles par l'instabilité génétique des cellules tumorales. Cependant, la sensibilité d'un cancer à un médicament est également en grande partie liée à l'exposition des cellules tumorales et à l'accessibilité de la cible thérapeutique. Ainsi le succès thérapeutique est en grande partie conditionné par la pharmacocinétique (PK) du médicament anticancéreux et par les étapes d'absorption, de distribution, de métabolisation, et d'excrétion (ADME) qu'il subit. A l'échelle du patient, la pharmacocinétique des anticancéreux et les concentrations plasmatiques circulantes sont relativement bien décrites. Cependant à l'échelle de la tumeur, peu de choses sont connus sur la capacité d'une cellule tumorale à modifier la pharmacocinétique du principe actif. Des phénomènes de chimiorésistance par efflux des cytotoxiques ont été historiquement décrits avec la découverte des transporteurs membranaires de type ABC (ATP Binding Cassette) comme la glycoprotéine P (P-gp) et les multidrug résistance-associated protein (MRP). Plus récemment, de nombreux travaux ont montré que les cellules cancéreuses, en particulier celles des adénocarcinomes dérivés des épithéliums, pouvaient présenter des phénomènes de métabolisme et de transport plus larges en exprimant des enzymes et transporteurs variés, comme ceux habituellement exprimés dans les hépatocytes. Les gènes codant pour ces déterminants moléculaires de la pharmacocinétique ont la particularité d'être sous le contrôle transcriptionnel du récepteur nucléaire PXR (Pregnane X Receptor) codé par le gène NRI12, dont le rôle dans la chimiorésistance reste peu décrit. Une fois activée par un endobiotique (hormones, vitamines,…) ou un xénobiotique (médicaments, aliments, polluant,…), il est capable de moduler l'expression de nombreux gènes du métabolisme et du transport dont les plus représentatifs sont les gènes codant le CYP3A4 ou ABCB1. Du fait de sa large poche de reconnaissance du ligand, PXR peut être activé par de nombreux xénobiotiques comme les molécules cytotoxiques anticancéreuses, ou d'autres médicaments, chez des patients souvent polymédiqués. Plusieurs travaux ont également montré que PXR pouvait avoir une activité basale même en l'absence de ligand. L'expression de PXR dans les cancers a été décrite très partiellement dans certains cancers (sein, colon, prostate) mais son rôle dans la sensibilité aux anticancéreux reste encore peu décrit (voir résultats préliminaires). L'arsenal thérapeutique anticancéreux a été considérablement enrichi ces dernières années grâce au développement de nouvelles thérapies dites « ciblées » qui interagissent directement avec des voies de signalisation dont l'activité est dérégulée dans un contexte tumoral. Ces médicaments sont à l'origine d'une rupture technologique et thérapeutique dans les années 2000 avec les petites molécules inhibitrices de kinases dont la molécule « first-in-class » est l'imatinib qui a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Aujourd'hui ces inhibiteurs de tyrosines kinases (ITKs) sont utilisés dans quasiment tous les cancers solides, et des dizaines de molécules sont actuellement utilisées en routine clinique, seuls ou en association (voir détails ici https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees). Ces médicaments sont administrés par voie orale et montrent une grande variabilité pharmacocinétique du fait qu'ils sont pour la plupart substrats des enzymes et transporteurs du système ADME. Cette caractéristique entraine une variabilité des concentrations plasmatiques avec une nécessité d'un suivi thérapeutique pharmacologique (réalisé en routine au CHU de Nîmes) et des adaptions de doses. Certaines de ces molécules sont également des ligands potentiels du récepteur PXR et peuvent ainsi moduler leur propre métabolisme ou celui de médicaments co-administrés conduisant à des interactions médicamenteuses délétères. Au niveau tumoral, ces caractéristiques pharmacocinétiques peuvent entrainer d'importantes variations de sensibilité qui sont encore très mal caractérisées. Notre projet s'inscrit donc dans une thématique majeure d'onco-pharmacologie. Il s'agit d'un programme de recherche translationnelle comportant à la fois des aspects expérimentaux sur lignées cellulaires et des aspects cliniques en exploitant des ressources biologiques disponibles au CHU de Nîmes.

Despite advances in pharmacology in the development of new anti-cancer molecules, chemoresistance, whether intrinsic or acquired, remains a major cause of therapeutic failure. The most described determinants of cancer cell resistance are modifications of therapeutic targets or proteins involved in oncogenic signaling pathways. These resistance phenomena are considered as adaptive phenomena to the selection pressure linked to exposure to drugs, most of the time by the appearance of genetic mutations or gene amplifications, made possible by the genetic instability of tumor cells. . However, the sensitivity of a cancer to a drug is also largely linked to the exposure of tumor cells and the accessibility of the therapeutic target. Thus, therapeutic success is largely conditioned by the pharmacokinetics (PK) of the anticancer drug and by the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) stages it undergoes. At the patient level, the pharmacokinetics of anticancer drugs and circulating plasma concentrations are relatively well described. However, at the scale of the tumor, little is known about the ability of a tumor cell to modify the pharmacokinetics of the active ingredient. Phenomena of chemoresistance by efflux of cytotoxics have historically been described with the discovery of ABC type membrane transporters (ATP Binding Cassette) such as P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance-associated protein (MRP). More recently, many studies have shown that cancer cells, in particular those of epithelial-derived adenocarcinomas, could exhibit broader metabolism and transport phenomena by expressing various enzymes and transporters, such as those usually expressed in hepatocytes. The genes encoding these molecular determinants of pharmacokinetics have the particularity of being under the transcriptional control of the nuclear receptor PXR (Pregnane X Receptor) encoded by the NRI12 gene, whose role in chemoresistance remains poorly described. Once activated by an endobiotic (hormones, vitamins, etc.) or a xenobiotic (drugs, foods, pollutants, etc.), it is capable of modulating the expression of numerous metabolism and transport genes, the most representative of which are the genes encoding CYP3A4 or ABCB1. Due to its large ligand recognition pocket, PXR can be activated by many xenobiotics such as anticancer cytotoxic molecules, or other drugs, in often polymedicated patients. Several works have also shown that PXR could have a basal activity even in the absence of a ligand. The expression of PXR in cancers has been described very partially in certain cancers (breast, colon, prostate) but its role in sensitivity to anticancer drugs remains poorly described (see preliminary results). The anticancer therapeutic arsenal has been considerably enriched in recent years thanks to the development of new so-called “targeted” therapies which interact directly with signaling pathways whose activity is deregulated in a tumor context. These drugs are at the origin of a technological and therapeutic breakthrough in the 2000s with small molecule kinase inhibitors, the “first-in-class” molecule of which is imatinib, which revolutionized the treatment of chronic myeloid leukemia. Today these tyrosine kinase inhibitors (ITKs) are used in almost all solid cancers, and dozens of molecules are currently used in clinical routine, alone or in combination (see details here https://www.e-cancer. fr/Health-professionals/Targeted-therapies). These drugs are administered orally and show great pharmacokinetic variability because they are mostly substrates of enzymes and transporters of the ADME system. This characteristic leads to variability in plasma concentrations with a need for pharmacological therapeutic monitoring (carried out routinely at the CHU of Nîmes) and dose adjustments. Some of these molecules are also potential ligands of the PXR receptor and can thus modulate their own metabolism or that of co-administered drugs leading to deleterious drug interactions. At the tumor level, these pharmacokinetic characteristics can lead to significant variations in sensitivity which are still very poorly characterized. Our project is therefore part of a major theme of onco-pharmacology. This is a translational research program comprising both experimental aspects on cell lines and clinical aspects by exploiting available biological resources.