Identification de nouvelles cibles thérapeutiques des cellules souches cancéreuses dans le cancer gastrique.

Identification of new therapeutic targets of cancer stem cells in gastric cancer.

• Auteur / Autrice : Ana Sofía Vázquez uriola
• Direction : Christine Varon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie du cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BoRdeaux Institute of onCology
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Helicobacter- associated digestive cancers, cancers stem cells and therapeutic strategies

Mots clés

Mots clés libres

Cancer gastrique

Cellules souches cancéreuses

Cibles thérapeutiques

Signalisation cellulaire

Gastric cancer

Cancer stem cells

Therapeutic targets

Cell signalling

Résumé

Le cancer gastrique (GC) est la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Le pronostic reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 4 % pour les formes métastatiques. L'identification des cellules à l'origine des métastases, de biomarqueurs et de cibles spécifiques est nécessaire pour améliorer le diagnostic, le pronostic et développer des thérapies plus spécifiques et efficaces. Nous avons précédemment confirmé l'existence d'une population rare de cellules souches cancéreuses (CSC) à l'origine de l'initiation, de la croissance et de la chimiorésistance des tumeurs dans le GC. Nous avons montré que les CSC gastriques chimiorésistantes peuvent être détectées par l'expression de CD44 et une activité enzymatique ALDH élevée, et qu'il est possible de cibler ces cellules par différentes stratégies dont le ciblage de la voie Hippo/YAP/TAZ. Nous avons récemment identifié un sous-ensemble de CSC gastriques exprimant CD44v3 et possédant un phénotype mésenchymateux ; ces cellules sont détectées chez la plupart des patients atteints de GC métastatique et possèdent des propriétés tumorigéniques, invasives et métastatiques. En collaboration avec l'équipe du Dr Majid Khatib, nous avons récemment montré que l'inhibition des pro-protéines convertases inhibe les propriétés tumorigéniques des CSC dans les lignées cellulaires de GC in vitro. Dans ce contexte, le projet de thèse aura pour objectif 1) d'étudier l'expression des PCs dans les GC dérivés de patients et les sous-populations de CSC et 3) d'évaluer les conséquences de leur ciblage par différentes stratégies sur les voies de signalisation contrôlant le phénotype CSC et propriétés tumorigéniques et métastatiques en GC. Au total, les résultats de ce projet permettront d'identifier les PC surexprimées dans les CSC et qui contrôlent les propriétés des CSC et/ou MIC et de développer des stratégies thérapeutiques anti-tumorales et/ou anti-métastatiques innovantes ciblant les PC.

Gastric cancer (GC) is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide. The prognosis remains poor with a 5-year survival rate of less than 4% for metastatic forms. The identification of the cells at the origin of metastases and of biomarkers and targets is needed to improve diagnosis, prognosis and to develop more specific and efficient therapies. We previously confirmed the existence of a rare population of cancer stem cells (CSC) at the origin of tumor initiation, growth and chemoresistance in GC. We have shown that chemoresistant gastric CSC can be detected by CD44 expression and a high ALDH enzymatic activity, and that it is possible to target these cells by different strategies including the targeting of the Hippo/YAP/TAZ pathway. We recently identified a subset of gastric CSC expressing CD44v3 and possessing a mesenchymal phenotype; these cells are detected in most of metastatic GC patients and possess tumorigenic, invasive and metastatic properties. In collaboration with the team of Dr Majid Khatib, we recently showed that the inhibition of pro-protein convertases inhibits CSC tumorigenic properties in GC cell lines in vitro. In this context, the aim of the PhD project will be 1) to study the expression of PCs in patient's derived GC and sub-populations of CSC and 3) to evaluate the consequences of their targeting by different strategies on signaling pathways controlling CSC phenotype and tumorigenic and metastatic properties in GC. Altogether, the results of this project will make it possible to identify the PCs overexpressed in CSC and that controls CSC and/or MIC properties and to develop innovative anti-tumor and/or anti-metastatic therapeutic strategies targeting PCs. Le cancer gastrique (GC) est la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Le pronostic reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 4 % pour les formes métastatiques. L'identification des cellules à l'origine des métastases, de biomarqueurs et de cibles