Etude des variants rares chez des centenaires pour le développement de nouvelles stratégies ciblant les maladies du vieillissement (Projet AGENOMICS)

Rare variants study in centenarians for the development of new health strategies in aging diseases (AGENOMICS Project)

• Auteur / Autrice : Assia Benkouider
• Direction : Jean-François Deleuze
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre National de Recherche en Génomique Humaine - DRF/JACOB
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry Val d'Essonne

Mots clés

Mots clés libres

Génétique Statistique

Longévité

Variants rares

Médecine personnalisée

Association

Genetic Statistics

Longevity;

Rare variants

Association

Personalized Medicine

Résumé

Les maladies du vieillissement et du grand âge chez l'Homme sont très nombreuses et variées dans leurs formes et leurs évolutions et posent un problème majeur de santé publique. Il serait ainsi souhaitable de pouvoir les anticiper, les prévenir, et si possible les guérir. Les individus sont très inégaux face à ces maladies, et cela est lié à la fois à leur exposition, à l'environnement mais aussi à leur patrimoine génétique. Les centenaires constituent un contre-exemple frappant avec une espérance de vie en bonne santé beaucoup plus longue. Ce sujet de thèse vise à exploiter à l'aide des tous les outils bioinformatiques disponibles la cohorte CHRONOS incluant 1071 centenaires pour étudier les variants rares et trouver de nouvelles pistes biologiques pour la prévention et le traitement des maladies du grand âge. Pour effectuer cette étude, le doctorant aura accès à des données de séquençage génome-entier sur la totalité de la cohorte CHRONOS et pourra utiliser pour les analyses différentes cohortes en population générale (Constances, E3N/E4N, Milieu Intérieur, UKBiobank) mais aussi avec des cohortes de patients français atteints de maladies du vieillissement et du grand âge (Alzheimer, Parkinson, cancer, …). La thèse peut alors se scinder en 3 parties principales. La première partie sera une étape de prétraitement et de contrôle qualité des différents jeux de données afin de permettre l'étude conjointe des variants rares. En effet, ceux-ci ont été produits à des moments différents dans des laboratoires différents ce qui implique des technologies et des pipelines différents nécessitant ainsi une uniformisation. La seconde partie consistera en l'étude des variations de fréquences rares en lien avec la longévité et la résistance aux maladies par séquençage génome-entier. Ce type d'analyse peut s'effectuer à différents niveaux - des variants, des gènes (méthodes d'agrégation de variants), des pathways et du génome entier. Enfin, dans la dernière partie de la thèse, les résultats pourront être exploités dans la construction d'un score de risque polygénique (PRS) associé à la longévité et constitué uniquement de variants rares agrégés par gène. Il conviendra alors d'évaluer si ce score génétique est véritablement prédictif de la longévité sur une cohorte indépendante.

Due to an aging population, one of major public health considerations is the diseases of aging and old age in humans which are very numerous and varied in their forms and their evolutions. Then, one aim of health research is to anticipate, prevent, and if possible cure them. The development and the evolution of these diseases vary much from one individual to another and are linked both to their exposure to the environment and also to their genetic heritage. Centenarians are a good counter-example with a much longer healthy life expectancy. In this context, we proposed a thesis subject that aims to use all available bioinformatics tools to study rare variants in the CHRONOS cohort including 1071 centenarians and find new biological leads for the prevention and treatment of diseases of old age. For this purpose, the thesis student will have access to whole-genome sequencing data of the entire CHRONOS cohort and will compare them with different population cohorts (Constances, E3N/E4N, Milieu Intérieur, UKBiobank) in association analyses but also with cohorts of French patients suffering from diseases of old age (Alzheimer, Parkinson, cancer, ). The thesis can then be divided into 3 main parts. The first part will be a stage of preprocessing and quality control of the different data sets in order to allow the joint study of rare variants. Indeed, these datasets were produced at different times by different laboratories, which implies different technologies and pipelines and so require standardization before merging. The second part will be the study of rare frequency variants in association with longevity and disease resistance by whole-genome sequencing. This type of analysis can be done at different levels - variants, genes (variant aggregation methods), pathways and the whole genome. Finally, in the last part, the results can be used in the construction of a polygenic risk score (PRS) associated with longevity. It will then be necessary to assess whether this genetic score is truly predictive of longevity in an independent cohort.