Dynasweet – Glycoclusters et chimie combinatoire dynamique vers des ligands multivalents de lectines comme agents antibactériens potentiels

Dynasweet – Glycoclusters and dynamic covalent chemistry toward multivalent lectin ligands and potential antibacterial agents

• Auteur / Autrice : Clara De la tramblais
• Direction : Sébastien Vidal
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie des Substances Naturelles
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Chimie combinatoire dynamique

Glycochimie

Synthèse multi-étapes

Chimie supramoléculaire

Multi-step synthesis

Supramolecular chemistry

Dynamic ciombinatorial chemistry

Carbohydrate Chemistry

Résumé

DynaSweet propose une approche générale pour l'identification de ligands macrocycliques dynamiques glycocluster (dynarènes) de lectines et de polymères glycosylés dynamiques correspondants (glyco-dynamères) enveloppant la bactérie empêchant ainsi son adhésion aux cellules hôtes. Une approche combinatoire dynamique à double niveau sera utilisée pour (1) générer des dynarènes avec une haute affinité pour les lectines à partir de l'équilibration de disulfures et (2) polymériser ces dynarènes en glyco-dynamères à partir de poly-acyl-hydrazones. Alors que les dynarènes optimaux en tant qu'objets uniques ont été clairement identifiés par spectrométrie de masse, les glyco-dynamères seront obtenus à partir d'une unité 1,4-dithiophénol pour la macrocyclisation en dynarènes, puis d'un saccharide pour la liaison aux lectines et enfin un groupe benzaldéhyde comme fonction polymérisable avec des bis-hydrazides vers des poly-acyl-hydrazones. Les glyco-dynamères seront produits par une approche de chimie combinatoire dynamique utilisant des lectines ou des bactéries comme stimuli externes pour amplifier les meilleurs ligands. DynaSweet sera le premier exemple appliqué avec des micro-organismes tels que des bactéries. Une deuxième originalité de DynaSweet sera de développer des polymères composés de macrocycles en tant qu'unités répétitives. Le principal défi restant du projet DynaSweet sera d'élucider la séquence et la structure des macromolécules (soit des dynarènes soit des glyco-dynamères) qui ont été formées et sélectionnées par les bactéries. DynaSweet fournira des macromolécules nouvelles et sans précédent optimisées pour les applications anti-infectieuses à partir d'une boîte à outils moléculaire.

DynaSweet will offer a general approach for the identification of dynamic macrocyclic glycocluster (dynarenes) ligands of lectins and the corresponding dynamic glycosylated polymers (glyco-dynamer) wrapping the bacteria hence preventing its adhesion to host cells. A double-level dynamic combinatorial approach will be used to (1) generate dynarenes with high affinity for lectins from disulfides equilibration and (2) polymerize such as dynarenes into glyco-dynamers from poly-acyl-hydrazones to use directly on bacteria as external stimuli for the selection of the best ligands. While optimal dynarenes as single objects have been identified clearly through mass spectrometry, glyco-dynamers will be obtained from a general building block composed of a 1,4-dithiophenol unit for the macrocyclization into dynarenes, then a carbohydrate moiety for binding to lectins and finally a benzaldehyde group as the polymerisable function with dimeric bis-hydrazides toward poly-acyl-hydrazones. Glyco-dynamers will be produced from simple building blocks by a dynamic covalent chemistry approach using lectins or bacteria as external stimuli to amplify the best binding candidates for further development. While examples are reported of amplification with proteins as selecting agent within the equilibrating mixture, DynaSweet will be the first example of DCC applied with microorganisms such as bacteria. A second originality of DynaSweet will be to develop polymers composed of macrocycles as repeating units, a topic for which only a few examples have been reported so far and still represents a challenge. The remaining main challenge of the DynaSweet project will be to elucidate the sequence and structure of the macromolecules (either dynarenes or glyco-dynamers) which were formed and selected by bacteria. DynaSweet will provide novel and unprecedented macromolecules optimized for anti-infectious applications starting from a molecular toolbox of rather simple building blocks.