Impact de la dérégulation du profil inflammatoire microglial sur l'évolution de la pathologie Alzheimer

Impact of deregulation of the microglial inflammatory profile on the evolution of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Lolie Garcia
• Direction : Marc Dhenain
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurodégénération, Neuroprotection, Neuroregénération
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Microglie

Maladies neurodégénératives

Alzheimer

Microcèbe

Neurodegenerative diseases

Microglia

Alzheimer

Grey mouse lemur

Résumé

Les cellules microgliales ont un rôle ambivalent dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Elles peuvent protéger de l'effet toxique du peptide amyloïdes-β (Aβ) soit en le phagocytant ou en l'enkystant dans des plaques amyloïdes. Elles peuvent aussi être toxiques en sécrétant des facteurs toxiques pour les neurones ou en phagocytant les synapses qui sont touchées par la pathologie tau. Elles peuvent également participer à la diffusion de la pathologie tau dans le cerveau. Réduire l'activité des cellules microgliales chez des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer permet d'évaluer l'impact de ces dernières sur l'évolution de la maladie. Les résultats obtenus chez des modèles rongeurs sont très hétérogènes et ne permettent pas de prédire l'efficacité de thérapies régulant la microglie pour traiter la maladie d'Alzheimer. Cela peut être expliqué par le fait que la réaction microgliale est différente entre les rongeurs et les primates. L'objectif de cette thèse est d'évaluer l'impact d'un traitement qui bloque la prolifération des microglies et modifie le profil inflammatoire microglial chez un modèle primate de la maladie d'Alzheimer. Au cours de la thèse, l'étudiant.e réalisera une thérapie qui régule les microglies et évaluera son impact sur différents aspects de la pathologie Alzheimer (pathologie amyloïde, tau, diffusion de la pathologie tau, atteintes comportementales).

Microglial cells have an ambivalent role in the pathophysiology of Alzheimer's disease. They can protect against the toxic effect of amyloid-β (Aβ) peptide either by phagocytizing it or by shielding it in amyloid plaques. They can also be toxic by secreting toxic factors for neurons or by phagocytizing synapses that are affected by tau pathology. They may also participate in the dissemination of tau pathology in the brain. Reducing the activity of microglial cells in animal models of Alzheimer's disease makes it possible to assess the impact of these cells on the progression of Alzheimer's disease. Results obtained in rodent models are very heterogeneous and do not make it possible to predict the efficacy of therapy regulating microglia for treating Alzheimer's disease. This can be explained by the fact that the microglial reaction is different between rodents and primates. The objective of this thesis is to evaluate the impact of a treatment that blocks the proliferation of microglia and modifies the microglial inflammatory profile in a primate model of Alzheimer's disease. During the thesis, the student will give to animals a therapy that regulates microglia and will assess its impact on different aspects of Alzheimer's disease (amyloid disease, tau, diffusion of tau pathology, behavioral impairment).