Impact des variants de Src dans la maladie d'Alzheimer

Impact of Src variants on Alzheimer's disease process

• Auteur / Autrice : Pauline Walle
• Direction : Julien Chapuis
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - MED
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Molecular determinants of AD and related disorders

Mots clés

Mots clés libres

Variants

Src

Alzheimer

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) et ses syndromes apparentés sont les principales causes de démence. Compte tenu de la composante génétique importante de la maladie (représentant entre 60% et 80% du risque attribuable), notre compréhension des voies physiopathologiques impliquées dans la MA pourrait être considérablement révisée à la lumière des nouveaux facteurs génétiques identifiés. Dans ce contexte, nous avons identifié des variants rares de la kinase Src comme étant associés à une augmentation du risque de développer la MA. Ces variants sont localisés avec le domaine SH2 de Src qui contrôle l'activité de cette kinase. De façon intéressante, ce domaine est également impliqué dans les interactions entre Src et différents partenaires. Nos données préliminaires suggèrent fortement que ces variants pourraient favoriser la survenue des dysfonctions synaptiques qui apparaissent de façon précoce au cours de la maladie. De plus, cet effet délétère ferait intervenir d'autres facteurs génétiques (APP et Kindlin2) déjà connus pour favoriser l'apparition de ces dysfonctions synaptiques. Ce projet a donc pour but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliquant ces variants en étudiant leurs impacts sur l'activité de Src et sur ses interactions avec Kindlin2 et APP. Il s'appuiera notamment sur le développement de neurones humains induits exprimant ces variants afin de pourvoir valider ses effets aux niveaux synaptiques.

Alzheimer's disease (AD) and its related syndromes are the leading causes of dementia. Given the important genetic component of the disease (representing between 60% and 80% of the attributable risk), our understanding of the pathophysiological pathways involved in AD could be considerably revised in the light of the new identified genetic factors. In this context, we have identified rare Src kinase variants, associated with an increased risk of developing AD. These variants are localized with the SH2 domain of Src which controls the activity of this kinase. Interestingly, this domain is also involved in the interactions between Src and different partners. Our preliminary data strongly suggest that these variants could promote the occurrence of synaptic dysfunctions that appear early in AD process. In addition, this harmful effect would involve other genetic factors (APP and Kindlin2) already known to promote the appearance of these synaptic dysfunctions. Therefore, this project aims to better understand the molecular mechanisms involving these variants by studying their impacts on the activity of Src and on its interactions with Kindlin2 and APP. It will rely in particular on the development of induced human neurons expressing these variants in order to be able to validate its effects at synaptic levels.