Exploration physiologique de voies d'administration du dihydrogène : Application aux troubles du rythme de reperfusion myocardique

Physiological investigation of dihydrogen administration routes : Application to cardiac reperfusion-induced arrhythmias

• Auteur / Autrice : Victor Pascal-moussellard
• Direction : François Boucher
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Inscription en doctorat le 11/09/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Translational Innovation in Medicine and Complexity
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : PRETA - Physiologie cardio-Respiratoire Expérimentale Théorique et Appliquée

Mots clés

Mots clés libres

Dihydrogène

Mode d'administration

Physiologie cardiovasculaire

Ischémie-reperfusion

Troubles du rythme

Dihydrogen

Administration route

Cardiovascular physiology

Ischemia-reperfusion

Arrhythmia

Résumé

Depuis 2007 et la publication de Ohsawa et al. démontrant les effets thérapeutiques du dihydrogène (H2) dans un modèle d'infarctus cérébral chez le rat, l'attrait autour de l'hydrogène médical ne cesse de croître. Actuellement, de nombreux effets lui ont été attribués tels qu'un effet anti-oxydant et anti-inflammatoire. Le potentiel thérapeutique de l'H2 a été montré dans de nombreuses pathologies, notamment dans un contexte de stress oxydant, une hyper-inflammation ou encore dans le traitement du cancer. L'administration d'H2 est possible par différentes voies (inhalation, ingestion d'eau hydrogénée, …) mais ses propriétés physico-chimiques telles que sa faible solubilité dans l'eau et sa forte capacité de diffusion en font une molécule complexe à administrer. Pour cela le laboratoire TIMC travaille sur la mise au point de nouveaux modes d'administration innovants. Une première solution consiste à tirer parti du microbiote intestinal. En effet, ce dernier est à l'origine de la production d'H2 endogène. Cette production peut être stimulée par l'apport de fibres alimentaires, des polysaccharides de type fructane, dans l'alimentation. Ces fibres ne peuvent pas être digérées au niveau de l'intestin proximal et atteignent le colon où elles sont dégradées par certaines bactéries, résultant en la production d'H2 au niveau colique. Celui-ci est ensuite capable de diffuser librement à travers la paroi intestinale afin de rejoindre la circulation systémique. Un tel mode d'administration de l'H2 permet d'apporter de grandes quantités d'H2 de manière sécurisée, mais aussi de ne pas alourdir la prise en charge médicale des patients. Le fructane actuellement étudié par le laboratoire est l'inuline dans un modèle syngénique de mélanome chez la souris. Son effet a été largement démontré comme immunostimulant afin de contrer la croissance tumorale. Cette approche repose en grande partie sur la composition du microbiote intestinal, cette dernière est extrêmement variable entre les individus et conditionne la production d'H2 endogène. En effet, certaines bactéries peuvent produire de l'H2 tandis que d'autres peuvent utiliser cet H2 pour produire du méthane (CH4) ou autres gaz intestinaux. Les individus dont le microbiote utilise l'H2 produit pour produire d'autres gaz ne bénéficieraient pas d'une supplémentation en inuline puisque l'H2 produit par leur microbiote intestinal grâce à la fermentation de l'inuline serait directement transformé sans avoir d'effet physiologique. De plus, une administration locale d'H2 pourrait être plus efficace dans certains cas. Il apparaît donc nécessaire de développer d'autres approches pour l'administration d'H2. Ainsi, les effets thérapeutiques de ces approches seront évalués dans différents modèles pathologiques expérimentaux. Ces derniers seront déterminés en fonction de la voie d'administration mise au point. Pour cela, l'étude de l'hydrogénothérapie par administration d'inuline sera poursuivie. La grande variété de pathologies impliquant des mécanismes inflammatoires et oxydants semble indiquer que des effets bénéfiques de l'H2 peuvent être mis en évidence dans tout autant de pathologies. Compte-tenu de l'expertise pluridisciplinaire du laboratoire TIMC, il est pressenti que les pathologies qui seront étudiées au cours de ce projet de thèse pourraient comporter les maladies cardiovasculaires, notamment dans un modèle d'ischémie-reperfusion cardiaque, mais aussi des maladies inflammatoires telles que l'arthrite, des maladies infectieuses comme la COVID, des pathologies cutanées ou encore différents types de cancers. Le travail de ce sujet de thèse s'inscrit donc dans une approche translationnelle et d'innovation. Les approches mises au point auront pour but une utilisation clinique sur le long terme et devront présenter un intérêt à la fois de par leur efficacité mais aussi leur sécurité et facilité d'administration.

Since 2007 and the work of Ohsawa et al. showing therapeutical effects of dihydrogen in a rat model of brain infarction, the appeal of medical H2 keeps increasing. Currently, various effects have been attributed to H2, including antioxidant and anti-inflammatory effect. The therapeutical potential of H2 has been demonstrated in various pathologies, notably in oxidative stress contexts, inflammatory contexts or in cancer. H2 can be administered by various routes (inhalation, ingestion of hydrogenated water, ) however its physicochemical properties, such as low solubility in water and high diffusion capacity, make it a complex molecule to administer. To this end, the TIMC laboratory is working on the development of innovative methods of administration. One solution is to take advantage of the intestinal microbiota. It is the source of endogenous H2 production. This can be stimulated by the oral ingestion of dietary fibers, fructan-type polysaccharides. Fibers cannot be digested in the small intestine and reach the colon. In the colon, fibers are metabolized by certain bacteria resulting in colonic production of H2. The H2 produce can then diffuse through the intestinal epithelium and reach the blood circulation. This method allows to safely administer large amounts of H2, while also avoiding increase of the medical burden of patients. Currently, inulin is the fructan studied by the lab in a syngeneic mouse model of melanoma. It has been widely demonstrated to stimulate the immune system to reduce tumor growth. This approach is mainly based on the composition of the gut microbiota, which is extremely variable between individuals and determines the endogenous H2 production. Some bacteria in the gut microbiota are able to produce H2 while other can turn this H2 into methane (CH4) or other intestinal gases. Individuals whose microbiota uses the H2 produced to form other intestinal gases would no benefit from inulin supplementation since the H2 produced through inulin fermentation would be directly transformed without exerting any physiological effects. In addition, local administration of H2 could be more effective in certain cases. Therefore, it seems necessary to develop other approaches for the administration of H2. The therapeutic effects of the approaches developed will be assessed in various pathological models. These will be determined according to the rout of administration developed. To this end, the study of hydrogen therapy using inulin will be continued. The wide variety of pathologies involving inflammatory and oxidative mechanisms suggests that the beneficial effects of H2 could be demonstrated in just as many pathologies. Given the multidisciplinary expertise of TIMC laboratory, it is anticipated that the pathologies to be studied during this thesis project could include cardiovascular diseases, particularly in a cardiac ischemia-reperfusion model, but also inflammatory diseases such as arthritis, infectious diseases such as COVID, skin pathologies and various types of cancer. The work of this thesis project is therefore part of a translational and innovative approach. The developed routes of administration will aim at clinical use and should be of interest due to both their efficacy and their safety of and ease of administration.