La dynamique calcique dépendante d'Orai1 : nouvelle cible prometteuse pour traiter l'insuffisance cardiaque

Orai1-dependent calcium dynamics: a new promising target to treat heart failure

• Auteur / Autrice : Pauline Le gourriérec
• Direction : Jessica Sabourin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Insuffisance cardiaque

Canaux calciques

Signalisation calcique

Physiopathologie cardiaque

Sciences de la vie

Orai1

Orai1

Heart failure

Calcium signaling

Life sciences

Calcium channels

Cardiac pathophysiology

Résumé

L'insuffisance cardiaque (IC) est un fléau sanitaire et économique croissant dans le monde, soulignant le besoin de développer des thérapies plus efficaces et complémentaires. Les traitements actuels visent à soulager les symptômes plutôt que les anomalies moléculaires. Une approche prometteuse consiste à contrer les effets indésirables d'une dérégulation de l'homéostasie calcique cellulaire impliquée dans la pathogenèse de l'IC. Orai1, en tant qu'archétype des canaux calciques SOCs (store-operated Ca2+ channels), pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique attractive. En effet, nous avons fourni la preuve de concept qu'Orai1 est un nouveau candidat thérapeutique potentiel pour l'IC gauche et droite. Le projet vise donc à établir des bases précliniques solides grâce à un suivi approfondi dans différents modèles expérimentaux précliniques d'IC à fraction d'éjection réduite ou préservée (HFrEF et HFpEF) pour confirmer la pertinence de l'inhibition d'Orai1 en tant que thérapie innovante. La nature révolutionnaire du projet repose sur la possibilité de développer une nouvelle thérapie ciblant les canaux ioniques pour lutter contre ce syndrome cardiaque dévastateur.

Heart failure (HF) is a substantial and growing global health and economic burden, underscoring the unmet need to develop more effective and complementary therapies. Current treatments aim at symptom relief rather than the molecular abnormalities. A promising approach is to counter adverse outcomes of cellular calcium (Ca2+) mishandling, a central tenet in HF pathophenotype. Orai1, as archetype of store-operated Ca2+ channels (SOCs), could constitute an attractive new therapeutic target. Indeed, we have provided the proof-of-concept that Orai1 Ca2+ channel is a new potential therapeutic candidate for left and right HF. The project aims to lay strong preclinical foundations through extensive follow-up in different preclinical models of HF with preserved or reduced ejection fraction (HFpEF and HFrEF) to confirm the relevance of Orai1 inhibitor as potential innovative therapy. The groundbreaking nature of the project relies on the possibility to develop a new ion channel therapy for this devastating cardiac syndrome.