Roles des ADN hélicases dans l'intégrité du génome nucléaire et mitochondrial

Roles of DNA helicases in nuclear and mitochondrial genome integrity

• Auteur / Autrice : Julien Karazi
• Direction : Jean-Baptiste Charbonnier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie structurale
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Biologie Structurale

Innovation therapeutique

Stabilité des Genomes

Réparation de l'ADN

Cancers

CryoEM

Genome stability

Structural Biology

Therapeutic innovation

Cancer

DNA Repair

CryoEM

Résumé

La radiothérapie est une des armes essentielles pour traiter le cancer. Prescrits dans un cas sur deux (soit 200 000 cas par an), les rayonnements utilisés en radiothérapie fragmentent l'ADN des cellules cancéreuses pour les détruire. Un enjeu majeur est de comprendre les mécanismes moléculaires de réparation des cassures de l'ADN et plus généralement de prise en charge des dommages de l'ADN à la fois dans le noyau et dans les mitochondries des cellules saines ou tumorales. Ces travaux doivent permettre de nourrir deux enjeux sociétaux. Ils doivent permettre de caractériser des candidats médicaments susceptibles d'inhiber sur une fenêtre thérapeutique bien définie les voies de réparations des cassures double-brin générées dans les tumeurs pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie. Ceci est particulièrement important pour le traitement des tumeurs radiorésistantes comme les glioblastomes. Les facteurs de réparations étudiés dans cette thèse, les hélicases WRN et RecQL4 sont associés à un certain nombres de maladies rares présentant une prédisposition aux cancers et un vieillissement prématuré. L'étude structure fonction de ces hélicases permettra de mieux comprendre l'impact des mutations de patients recensés et d'améliorer le diagnostic de nouveaux patients. Une originalité de ce projet est la présence dans les mitochondries d'une de ces hélicases, RecQL4, dont le rôle est encore mal connu dans ce compartiment. Il a été proposé que cette hélicase stimulerait la synthèse de l'ADN mitochondrial et que son dysfonctionnement augmenterait la glycolyse aérobie propice au développement de cancers. L'ensemble de ces données font de l'étude structurale et fonctionnelle de WRN et RecQL4 un enjeu majeur.

Radiotherapy is one of the essential weapons for treating cancer. Prescribed in one case out of two (i.e. 200,000 cases per year), the radiation used in radiotherapy fragments the DNA of cancerous cells in order to kill them. A major challenge is to understand the molecular mechanisms of DNA double-strand break repair and, more generally, the repair mechanisms of DNA damage in both the nucleus and the mitochondria of healthy and tumor cells. This work address two societal issues. It should allow the characterization of drug candidates likely to inhibit, over a well-defined therapeutic window, the repair pathways of double-strand breaks generated in tumors in order to increase the effectiveness of radiotherapy. This is particularly important for the treatment of radioresistant tumors such as glioblastoma. The repair factors studied in this thesis, the WRN and RecQL4 helicases, are associated with a number of rare diseases with a predisposition to cancer and premature aging. The study of the structure and function of these helicases will allow a better understanding of the impact of mutations in identified patients and improve the diagnosis of new patients. An originality of this project is the presence in the mitochondria of one of these helicases, RecQL4, whose role in this compartment is still poorly understood. It has been proposed that this helicase would stimulate the synthesis of mitochondrial DNA and that its dysfunction would increase the aerobic glycolysis conducive to the development of cancers. All these data make the structural and functional study of WRN and RecQL4 a major challenge.